[发明专利]对乙酰氨基酚组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种液体可注射的组合物，该组合物包含对乙酰氨基酚，羟乙基淀粉和至少一种等渗剂。而且，本发明涉及一种用于预防和治疗疼痛和发热的药物组合物，该药物组合物包含所述的可注射的组合物。而且本发明涉及一种生产该组合物的方法以及一种包含所述液体可注射的组合物的容器。

背景技术

已公知多年的是，在水分存在的情况下，且特别是在水溶液中对乙酰氨基酚（扑热息痛）可被水解为对氨基苯酚，随后该对氨基苯酚可自身转化为奎宁-亚胺。当温度升高且暴露于光时扑热息痛分解的量增加。

而且，扑热息痛在水溶液中的不稳定性作为溶液pH的函数已经被广泛地被描述。因此，根据出版物“Stability of aqueous solution of N-acetyl-p-aminophenol（N-乙酰基-对氨基苯酚的水溶液的稳定性）”(Koshy K.T.和Lach J.I.J.Pharm.Sci.,50(1961),pp.113-118)，水溶液中的扑热息痛不稳定的，该事实主要与酸性和碱性环境中的水解关联。该分解过程在pH接近6时是最小的。

除了水解，扑热息痛分子单独地经历另一种分解，该分解涉及奎宁-亚胺的形成，该奎宁-亚胺可容易地聚合并产生含氮聚合物。

这些聚合物以及特别是那些衍生于N-乙酰基-对苯醌-亚胺（NAPBQI）的物质已经被进一步描述为扑热息痛的有毒的代谢物，该代谢物明显具有细胞毒和溶血的作用。

本领域中且考虑到质量控制需要药物从业规则的细节，扑热息痛在水溶液中的稳定性因此为不足的且不能允许配制用于注射的液体药物组合物。因此，尚未实现成功地制备用于胃肠外给药的基于扑热息痛的液体药物配方。

已进行了多个试验来减缓扑热息痛在水溶液中的分解。在一些工作中，加入EDTA用于降低扑热息痛的分解率。

US-6,028,222描述了一种主要由分散于水性介质中的对乙酰氨基酚组成的液体配方，该液体配方包含缓冲剂和至少一种选自自由基清除剂和自由基拮抗剂的组分。为了防止降解，通过向该水性配方中通入水不溶性的惰性气体（例如氮气）来对该对乙酰氨基酚溶液脱氧。

WO-A1-2004/071502公开了一种扑热息痛的可注射的液体药物配方，该药物配方包含扑热息痛，水性溶剂、pKa在4.5和6.5之间的缓冲剂，等张剂以及扑热息痛二聚体。该扑热息痛二聚体用作该包含扑热息痛的水性配方的稳定剂。

WO-A2-2009/047634公开了一种包含200至1400mg对乙酰氨基酚，和200至10000mg甘露醇的对乙酰氨基酚的水性配方。为了使该配方稳定并免于降解，使用了聚乙烯吡咯烷酮（povidon）以及磷酸二氢钠。

EP-A1-1 992 334公开了一种对于氧化稳定的液体配方，该配方包含扑热息痛和水溶剂，其中该配方特征为pH在5.0和6.0之间且氧浓度低于2ppm。因此描述的配方必然需要脱氧步骤以使该扑热息痛配方稳定。

EP-A1-1 752 139公开了一种液体的、水性的配方，该配方包含扑热息痛和抗氧化剂，该抗氧化剂选自：抗坏血酸、N-乙酰基-L-半胱氨酸和含SH基的稳定剂。而且需要保持氧浓度低于1mg/l。

EP-A1-1 465 663公开了一种随时可用的药用扑热息痛注射溶液，该注射溶液可通过将扑热息痛与水、丙二醇（作为唯一的共溶剂）和柠檬酸盐缓冲剂混合，并通过从70℃至130℃加热所述溶液而获得。该扑热息痛配方必需有机溶剂例如丙二醇。而且，EP-A1-1 094 802还公开了一种包含扑热息痛以及乙醇和聚乙二醇的药物组合物。

EP-A1-1 889 607公开了一种可注射的液体扑热息痛配方。为了防止扑热息痛在水性配方中的降解，建议使用抗氧化剂例如甲醛亚砜钠（sodium formaldehyde sulfoxide）。然而，甲醛亚砜钠导致一定量的硫化钠的释放，硫化钠实际上是一种有机相关的偏硫化物（metasulfide）。已知硫化物引起问题并且众所周知许多人发生过敏反应和/或超敏反应是由于存在硫化物衍生物。

发明内容

本发明的目的是提供一种包含对乙酰氨基酚的药物组合物，其中该对乙酰氨基酚在抗氧化和水解稳定性方面具有提高的长时间稳定性。而且，提供了一种生产扑热息痛配方的方法，该配方可容易地制备因为不需要脱氧化步骤且对乙酰氨基酚在室温可容易地溶解于水中。

已经令人惊讶地发现上述的问题可通过液体可注射组合物解决，该组合物包含：

a）对乙酰氨基酚，

b）羟乙基淀粉，和