[发明专利]治疗血液癌症的方法

说明书

技术领域

本发明总体上涉及用于治疗癌症的药物成分和方法，特别地涉及三(8-羟基喹啉)镓(III)，及其用于治疗血液癌症的使用方法。

发明背景

血液恶性肿瘤或血癌是起源于骨髓或淋巴组织的多样化的但又相互关联影响血液功能的癌症，。每年，新增的白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤和骨髓瘤的病例占美国所有新诊断癌症病例的近10％。虽然已开发出利用抗体和激酶抑制剂(如伊马替尼-BCR-ABL抑制剂)的靶向治疗，但治疗血液癌症仍然在很大程度上依赖于化疗和放疗，它们通常表现出低效且有明显的副作用。目前仍需要不同作用机制的新型药物治疗血液癌症。美国专利公开第2009/0137620号中披露三(8-羟基喹啉)镓(III)能够有效地导致黑色素瘤细胞系中的细胞凋亡和细胞死亡。然而，一直不知道这化合物在治疗血液癌症上是否有用，特别是那些对其它抗癌药物成呈抵抗性的血液肿瘤。

发明概述

本发明提供治疗各种血液癌症的方法。一方面，本发明提供了一种对于血液癌症的治疗、预防或延缓发病的方法，尤其是导致病人的血液肿瘤细胞凋亡和细胞死亡，其中包括给血液癌症患者摄入有效治疗或预防剂量的符合下述通式(I)的化合物或其在药学上可接受的盐(例如，三(8-羟基喹啉)镓(III))。

另一方面，提供了一种对于抵抗性血液癌症的治疗、预防或延缓发病方法，包括给患者摄入有效治疗或预防剂量的符合下述通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(例如，三(8-羟基喹啉)镓(III))，其中所述患者对选自包括长春花生物碱类、蒽环类(例如，多柔比星)、蒽二酮、表鬼臼毒素、喜树碱、来那度胺、沙利度胺、氨甲喋呤、环磷酰胺、阿霉素、泼尼松、阿糖胞苷(cytarabine)、Ara-C和氟达拉滨中的一种或多种药物有抵抗性。

还提供了根据下面通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐(例如，三(8-羟基喹啉)镓(III))在制备用于本发明的方法的药物的应用。

本发明的以上所述及其它优点和特征以及实现这些特征和优势的方式，在考虑下面有关本发明的详细描述以及所附的表现优选范例性实施方案的例子之后将会更加明了。

附图概述

图1显示的三(8-羟基喹啉)合镓(III)抑制BJAB淋巴瘤细胞的细胞活力和增殖，其能剂量依赖性低抑制增殖达100％(给药时间为24小时)；

图2显示用不同浓度的三(8-羟基喹啉)镓(III)处理BJAB细胞48小时并用与阳离子染料JC-1(5，5’，6，6’-四氯-1，1，3，3’-四乙基苯并咪唑基羰花青碘化物染色细胞之后，用流式细胞仪所测得的线粒体膜电位损伤。细胞线粒体通透性转换值以低□Ψm±SD(n＝3)细胞的百分比来表示；

图3显示用三(8-羟基喹啉)镓(III)处理72小时后，通过流式细胞仪测定BJAB细胞的亚二倍体DNA测得的细胞凋亡的图标。数据以亚二倍体百分比(subG1)±ESD(n＝3)的形式给出，与凋亡细胞数量一致。

图4A和图4B显示三(8-羟基喹啉)镓(III)分别诱导耐长春新碱(图4A)和耐柔红霉素(图4B)NALM-6细胞凋亡。用不同浓度药剂处理72小时后，通过流式细胞仪扫描分析测定DNA片段化程度。结果清楚地显示了三(8-羟基喹啉)镓(III)能够克服相对于长春新碱和柔红霉素的抗性。用具亚二倍体DNA的细胞±s.d.(n＝3)的百分比形式给出DNA片段化的值。

图5显示了用不同浓度的三(8-羟基喹啉)镓(III)处理载体转染(模拟BJAB)或FADD-dn-转染的BJAB细胞(BJAB FADDdn)72小时后通过流式细胞仪测得的DNA片段化。DNA片段化用具亚二倍体DNA的细胞的百分比+s.d.(n＝3)表示

图6是色谱图，显示了对经过三(8-羟基喹啉)镓(III)处理过的BJAB细胞的免疫印迹分析。表柔比星是作为阳性对照使用。经过24小时处理后，蛋白提取物在变性的4-20％聚丙烯酰胺凝胶电泳中分馏，转移到硝酸纤维素膜上，用抗细胞凋亡蛋白酶-3/-9和抗β-肌动蛋白抗体检测。A：细胞凋亡蛋白酶-9(procaspase：47kDa；裂解产品：37kDa)，B：细胞凋亡蛋白酶-3(procaspase：32kDa；裂解产品：18和17kDa)，C：β-肌动蛋白(42kDa)；

图7是一个曲线图，显示了三(8-羟基喹啉)镓(III)(MTT法)在DoHH2细胞中剂量依赖性地抑制生长。X轴：三(8-羟基喹啉)镓(III)的浓度(μM)，Y轴：对照％；