[发明专利]用于便秘的芳基乙烯基氮杂环烷烃化合物

说明书

技术领域

本发明涉及通过施用5-((E)-2-吡咯烷-3-基乙烯基)嘧啶或其药学上可接受的盐来治疗便秘和增加结肠能动性（motility）的方法。

背景技术

便秘（constipation）也称作排便困难（costiveness）、大便困难和排粪运动异常，表示低频率的和/或难以通过的排便（bowel movements）。便秘是排便疼痛的常见原因。严重的便秘包括顽固性便秘（不能通过大便或气体）和粪便嵌塞（肠梗阻）。便秘是常见的；在一般人群中，便秘的发生率为2-30%。

Rome III标准被广泛地用于诊断慢性便秘，且有助于将慢性功能性便秘病例与严重性更低的实例分开。并且，Bristol大便量表（Bristol Stool Scale）或Bristol大便图表（Bristol Stool Chart）是用于将人粪便形式分类为7类的医学辅助。有时称作“Meyers量表”，它在Bristol大学形成，并于1997年首次公开在Scandinavian Journal of Gastroenterology中。来自Bristol大便图表的1和2型指示便秘。参见：Lewis,S.,Heaton,K.(1997),Stool Form Scale as a Useful Guide to Intestinal Transit Time.Scand.J.Gastroenterol.32(9):920–4。

便秘的原因分成2类：排便梗阻和结肠缓慢运输（或低能动性）。约50%的在第三中心医院（tertiary referral hospital）评价便秘的患者具有排便梗阻。这类便秘具有机械性的和功能性的原因。结肠慢通过性便秘的原因包括：饮食、激素、药物副作用和重金属毒性。便秘的定义包括下述的：罕见的排便，通常每周3次或更少；排便困难，在超过25%的排便过程中使劲，或主观感觉硬粪；或不完全肠排空的感觉。

便秘的原因可以进一步分成先天性的、原发性的和继发性的。最常见的原因是原发性的，且不是危及生命的。原因包括：膳食纤维摄入不足、流体摄入不足、缺乏体育锻炼、药物副作用、甲状腺功能减退和结直肠癌造成的梗阻。原发性的或功能性的便秘被定义为：不是由于任何潜在原因（诸如药物副作用）或潜在医学病症，症状持续大于6个月。它与腹痛无关，因而将它与肠易激综合征区分开。它是便秘的最常见原因。便秘可以由低纤维饮食、低液体摄入或节食造成或加剧。许多药物以便秘作为副作用。一些实例包括：阿片样物质、利尿剂、抗抑郁药、抗组胺剂、镇痉剂、抗惊厥药和铝抗酸药。可能导致便秘的代谢和内分泌问题包括：高钙血症、甲状腺功能减退、糖尿病、囊性纤维化和乳糜泻。便秘也常见于具有肌营养不良症和营养不良性肌强直的个体中。最后，几篇报道注意到戒烟和便秘发作之间的关联。参见，例如，Lagrue等人,Stopping Smoking and Constipation,as translated from the original French,Addiction,2003年11月,98(11):1563-7。

便秘具有许多结构的（机械的、形态学的、解剖学的）原因，包括：脊髓损害、帕金森病、结肠癌、肛门裂、直肠炎和骨盆底功能障碍。

便秘也具有功能的（神经学的）原因，包括：肛门痉挛、会阴下降综合征和赫希施普龙氏病。在婴儿中，赫希施普龙氏病是与便秘有关的最常见的医学障碍。肛门痉挛发生在少数具有慢性便秘或排便梗阻的人中。

慢性便秘在美国人群中的发生率是12%至20%。慢性便秘的一种定义是，每周排便3次或更少，在一年中持续3个月或更久。认为每年的有关医疗成本（基于估测的250万医师出诊和有限的治疗选择，它们主要限于非处方药品）超过70亿美元。

肠易激综合征（IBS）代表目前可得到的治疗选择未满足的医疗需求的治疗领域。过去的研究已经聚焦于靶向血清素和它在胃能动性和分泌物的调节中的作用。可利用的治疗选择的心血管方面的限制剂量的副作用已经减慢了进展。