[发明专利]适于局部麻醉剂的无水药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及包括局部麻醉剂和脂质载体且用于外用给药的无水药物组合物。所述药物组合物能够被用于减少与许多临床症状和临床手术有关的疼痛。

背景技术

局部麻醉剂通常被用于抑制伤害性疼痛，并且通常通过局部注射给药。用于局部注射的药物组合物通常包括浓度为1%-2%的局部麻醉剂。

在制备用于外用给药的药物组合物时，优选使局部麻醉剂以较高的浓度（例如以5%的浓度或更高）存在。

酰胺类局部麻醉剂，ATC代码为N01BB，是pK_a约为8的弱碱。因此，在中性pH下的水性溶液中，这些局部麻醉剂主要以其酸性形式存在。然而，所述酸性形式带有电荷，因此较不适合穿过生物膜。因此在用于外用给药的药物组合物中，局部麻醉剂优选以其碱性形式存在，所述碱性形式可很容易地穿过生物膜。

然而，这会导致所述碱性形式的局部麻醉剂在水性溶液中出现溶解度和稳定性变差的问题。例如，在EP 0833612中提到了这一问题，其公开了一种包括由利多卡因碱和丙胺卡因碱形成的低共熔混合物的药物组合物。所述混合物在室温下呈油状，因此可被配制成乳剂。然而,该低共熔混合物仅可通过很少的几种具有合适熔点的局部麻醉剂（例如利多卡因碱和丙胺卡因碱）获得。

EP 1629852描述了一个系统，其中局部麻醉剂存在于处在酸性pH下的溶液中，仅在使用前不久与具有高pH的缓冲溶液混合，获得pH在5.5和7之间的局部麻醉剂溶液。在该pH范围内，仅有一小部分的局部麻醉剂以碱性形式（容易穿透膜的形式）存在。EP 0636020描述了一种脂质载体系统，该系统含有两亲性极性脂质（例如磷脂或半乳糖脂）和非极性脂质（例如甘油单酯、甘油二脂或甘油三酯）的混合物，所述混合物可以自发地形成脂质粒子，所述脂质粒子被称为生物体。该系统被用于配制利多卡因。EP 0889771描述了包括甘油三酯油和醇类增溶剂的利多卡因的无水组合物。为了能够提供用于在皮肤上外用的流体油质组合物，推荐使用基于中长脂肪酸的甘油三酯（Miglyol 812）的载体油。WO03/07785公开了包括以碱性形式存在的局部麻醉剂的组合物，该组合物具有所提及的改善的效力，并且副作用得以降低。这些组合物包括油脂性基质载体，并且除了包括溶解增强剂之外，还可能包括胶凝剂、渗透增强剂以及其他添加剂。

虽然，将所讨论的组合物用作以碱性形式存在的局部麻醉剂且有效地外用在体表的给药系统可能是有用的，，但上述文献并没有提及如何获得这样一种制剂，既具有合适的黏附性，能安全地发挥恰当的麻醉作用，同时还可以通过传统的侵入性工具方便地给药，以适于将所述制剂对人体内部部位进行给药。本发明的目的是提供这样一种比较稳定的无水药物组合物，该组合物包括一种或多种局部麻醉剂，所述局部麻醉剂的浓度足够高，以不仅在外用给药后能够提供镇痛的作用，在体内部位（例如体腔）处给药后也能够提供镇痛的作用。

发明内容

本发明涉及一种无水麻醉剂药物组合物，所述组合物包括一种或多种以麻醉有效量存在的局部麻醉剂，以及含长链甘油三酯（LCT）和甘油单酯的脂质载体。所述甘油单酯优选包括中链脂肪酸，更优选的是，所述甘油单酯包括以C₈脂肪酸和C₁₀脂肪酸为主的脂肪酸混合物。所述甘油单酯和所采用的长链甘油三酯之间的相对量使得所述组合物具有：能够在室温下通过不同的涂药器（包括标准插管）射出；能够在给药部位、特别是在体内的体温下的给药部位处具有足够的黏附性，以使所述组合物按照受控的方式发挥其预设的恰当的麻醉作用；以及所述组合物能够在约50℃-55℃的足够低的温度下通过无菌过滤进行消毒的综合能力。换言之，所述组合物在体温下具有半固体形态，并且在50-55℃下具有液体形态。所述组合物可进一步包括增溶剂、稳定剂、防腐剂和其他的常规添加剂。在下面的部分中，将进一步描述和举例说明本发明的组合物及其优点。

在描述本发明之前，应当理解的是，本说明书中使用的术语仅出于描述具体的实施方案的目的，并非意味着限制性的，因为本发明的范围仅由所附的权利要求及其等效方案所限制。

应当指出的是，除非在上下文中清楚地另行声明，否则在本说明书和所附的权利要求中使用的单数形式“一（a）”、“一（an）”及“所述”包括了复数形式的指代物。

同样地，术语“大约”被用于表示给定值的±2%的偏差，在适当的时候，优选为数值的±5%、最优选为±10%的偏差。