[发明专利]提高脂肪移植物存活率的方法和组合物

说明书

技术领域

本发明，在其一些实施例中，涉及脂肪组织，更具体地，但不局限于，涉及促进其植入的方法。

背景技术

在血管生成中，血管内皮细胞将其表型变为血管生成表型，产生蛋白酶，如基质金属蛋白酶（MMP），并可进行迁移和增殖。该过程依赖多种生长因子的活性，例如，血管内皮生长因子（VEGF），碱性成纤维生长因子（bFGF）和血小板衍生生长因子（PDGF）-BB。

促红细胞生成素（EPO）是一种刺激红细胞生成的糖蛋白激酶，其已被报道具有血管生成活性。Ribatti等人论证了EPO在培养的内皮细胞中可诱导产生促血管生成表型且刺激体内血管生成[Ribatti等，（2003）Eur J Clin Invest 33：891-896]。EPO还可在缺血组织中通过增加VEGF蛋白的表达或补充内皮祖细胞，间接刺激血管生成[Nakano等，（2007）Circ Res100：662-669；Aicher等，（2005）Hypertension 45：321-325]。在小鼠中，EPO还可动员骨髓的祖细胞[Hamed等，（2006）Eur Heart J 27：1876-83]以及增加VEGF的心肌表达[Westenbrink等，（2007）Eur Heart J 28：2018-2027]。Wang等人论证了EPO可通过促进神经祖细胞分泌VEGF和促进脑血皮细胞中VEGF受体的表达促进血管生成[Wang等，（2008）J Cereb Blood Flow Metab 28：1361-8]。总体来说，这些结果表明EPO为间接作用的血管生成因子，其作用通过刺激血管生成因子的分泌而介导。

EPO还被报道具有其他非造血作用，包括血管内皮细胞的细胞保护作用[Chong等，（2003）Curr Drug Targets Cardiovasc Haematol Disord 3：141-154]和血管平滑肌细胞和内皮细胞中的抗凋亡作用[Somervaille等，（2001）Blood 98：1374-1381]。这些抗凋亡作用包括阻止线粒体释放细胞色素C、抑制半胱氨酸蛋白酶的活性、上调蛋白激酶B（PKB）信号途径活性和表达抗凋亡蛋白Bcl-xl。

由于外伤和老化，自体脂肪移植是用于软组织增添和填充软组织缺损的普遍和理想的技术。最新证据表明由于其吸收和生存性，脂肪移植物的早期和足够的血管化是必不可少的。然而，由于移植后脂肪细胞死亡增加，脂肪移植物的相对较高的再吸收率降低了该技术的效力[Nishimura等，（2000）Laryngoscope 110：1333-1338]。虽然血管生成因子[Rophael等，（2007）Am J Pathol 171：2048-2057；Kuramochi等，（2008)）Eur J Clin Invest 38：752-759]，以及VEGF基因治疗[Lei等，（2008）Chin J Traumatol11：49-53；Lu等，（2009）Plast Reconstr Surg 124：1437-1446；Yi等，（2007）J Plast Reconstr Aesthet Surg 60：272-278]已被单独用于在脂肪移植物中刺激血管生成，以提高脂肪细胞的存活率和生存能力，但是临床结果却令人失望[Henry等，（2003）Circulation 107：1359-1365]。因此，降低移植脂肪的再吸收率是临床上的一个挑战。

已经尝试各种促进移植的方法，以下总结其中的一些。

PCT公布NO.2005/018549公开了用于组织修复（如骨、软骨）的方法和组合物。根据其教导，组织移植物（如脂肪组织、肌肉组织）可离体与一种或更多种的生物活性剂（如促红细胞生成素）接触，从而刺激组织中的至少一部分细胞分化成所需类型的细胞（如骨细胞），然后将该组织植入受试者中。

美国专利NO.7459152公开了通过给予促红细胞生成素，提高移植物存活率。根据其教导，在递送或给予受试者之前、期间或之后，借助促红细胞生成素处理组织移植物的细胞（例如神经或神经旁来源的细胞，如肾上腺嗜铬细胞），以便治疗神经学疾病（如帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、脊髓损伤）。