[发明专利]合成二芳基乙内酰硫脲和二芳基乙内酰脲化合物的方法

说明书

相关申请的交叉参考

本专利申请要求2010年2月24日提交的美国临时专利申请61/307,796的优先权。该申请的全部内容通过引用的方法并入本申请。

关于受联邦政府资助的研究或开发的声明

不适用。

发明领域

本发明为癌症治疗领域，例如合成前列腺癌治疗剂的方法。

发明背景

依据美国癌症学会，前列腺癌是在美国男性中除了皮肤癌外最常被诊断的癌症。美国癌症学会估计仅在2008年期间美国就新诊断了约186,000例前列腺癌病例，且有约29,000名男性死于前列腺癌。前列腺癌因而成为继肺癌之后的美国男性癌症死亡的第二主导诱因。

转移性前列腺癌是指已从前列腺及周围组织扩散进入远距离的器官及组织的癌症。大多数死于前列腺癌的男性为死于转移性疾病的后果。依据国立癌症研究所，患有已转移至远距离器官的前列腺癌的病人的生存中值通常为一至三年，且多数此类病人将死于前列腺癌。转移性前列腺癌通常被分为两种状态：激素敏感态(hormone-sensitive state)和去势抵抗态(castration-resistant state)(也被称作激素抗拒态)。

睾酮及其它男性激素，共同被认作雄激素，可促进前列腺癌细胞的生长。雄激素通过结合并活化表达于前列腺癌细胞中的雄激素受体以发挥其对于前列腺癌细胞的作用。当首次转移至远距离位置时，多数前列腺癌的生长依赖于雄激素。这些前列腺癌也被认作“激素敏感性”癌症。相应地，现有的用于治疗转移性前列腺癌的主导疗法集中于逐渐减小或对抗雄激素对前列腺癌细胞的作用。一种途径是利用被称作“抗雄激素”的阻断雄激素与雄激素受体间相互作用的分子。另一种途径则是减少体内，主要是睾丸内所产生的雄激素量。其可通过移除两侧睾丸(睾丸切除术)的外科手术或通过使用被认作促黄体激素释放激素(luteinizing hormone-releasing hormone)，或LHRH，拮抗药物的药物所实现，该药物减少睾丸中睾酮的天然生成(往往被称作“化学阉割”)。

多数转移性前列腺癌起初是激素敏感性的且因而响应激素疗法。然而，根据发表于新英格兰医学杂志(The New EnglandJournal of Medicine)2004年10月7日的文章中的研究，事实上所有激素敏感性转移性前列腺癌在激素疗法开始后18-24个月的中间都会经历变为为去势抵抗态的转变[Debes，J.等.“Mechanisms of Androgen-Refractory Prostate Cancer.”New.England.J.Med.(2004)，351：1488-1490]。前列腺癌细胞从激素敏感态转换为去势抵抗态的一个重要机理似乎是通过雄激素受体的过表达。在比较激素敏感性与去势抵抗性前列腺癌细胞中基因表达的实验中，雄激素受体表达增加是与去势抵抗性疾病始终关联的唯一基因改变。[Chen，C.等.“Moleculardeterminants of resistance to antiandrogen therapy.”Nat.Med.(2004)，10(1)：33-39]。一旦处于此状态，即便将睾酮生成降低至非常低(即，去雄后)的水平，前列腺癌也会通常以雄激素依赖的方式持续生长。此种状态的前列腺癌被认作“去势抵抗性”前列腺癌，或CRPC。激素疗法开始后的从激素敏感态往去势抵抗态的转变通常取决于前列腺特异性抗原或PSA水平的上升，或由成像实验或临床症状所证明的疾病进展。转变为去势抵抗性的转移性前列腺癌非常具有侵略性，这些病人仅具有10至16个月的生存中值。