[发明专利]1，2，4-三唑衍生物及其抗分枝杆菌活性

说明书

发明领域

本发明涉及通式I的1，2，4-三唑衍生物并且属于炔丙基化的1，2，4-三唑硫醇(1，2，4-triazolethiol)、烯丙基化1，2，4-三唑硫醇及它们的砜的结构类，以及对应的1，2，3-三唑衍生物，以对休眠的致病性结核杆菌(tuberculi bacilli)选择性地起作用。

通式I

其中，

X是硫(S)或砜

n、m独立地表示整数0或1，

条件是当‘n’是1，‘m’是1时；R1是氢；任选被芳基取代的C1-C6直链或支链烷基；卤素；或任选被-OCH3、卤素和硝基取代的芳基；R2和R3选自由以下各项组成的组：氢，任选被含有一至三个选自氧、硫、氮的杂原子的5至6个环原子的杂环取代的C1-C6烷基，该杂环可以被以下基团取代：烷基，芳烷基，直链或支链烯基，取代烯基，炔基，取代炔基，或者烯丙基或炔丙基，其由1至6个碳原子组成；Z是任选被含有一至三个选自氧、硫、氮的杂原子的1至6个环原子的杂环取代的C1-C6烷基，所述杂环可以被以下基团取代：芳烷基、直链或支链烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、烯丙基或炔丙基，其由1至6个碳原子组成；

条件是当‘m’是1，并且‘n’是0时；R1选自由以下各项组成的组：氢，卤素；任选被芳基取代的C1-C6直链或支链烷基或任选被-OCH3、卤素和硝基取代的芳基，R2和R3选自由以下各项组成的组：氢，任选被含有一至三个选自氧、硫、氮的杂原子的5至6个环原子的杂环取代的C1-C6烷基，该杂环可以被以下基团取代：烷基，芳烷基，直链或支链烯基，取代烯基，炔基，取代炔基，或者烯丙基或炔丙基，其由1至6个碳原子组成；Z选自由以下各项组成的组：卤素，任选被含有一至三个选自氧、硫、氮的杂原子的1至6个环原子的杂环取代的C1-C6直链或支链烷基，其中该杂环还可以被卤素、烷基、芳烷基取代。

本发明还涉及通式I的1，2，4-三唑衍生物并且代表性化合物是：

式1                     式2

其中R1，R2，R3，X，Z，n和m与上述相同。

本发明还涉及通式I的1，2，4-三唑衍生物，其可用于选择性地杀死休眠的致病性结核杆菌。

发明背景

结核病(TB)由结核分枝杆菌(Mycobacterium Tuberculosis)引起并且仍然是世界范围内死亡率的主要原因。治疗是复杂的，其通过以高剂量长期给药少数抗结核药如利福平(Rifampicin)、异烟肼(Isoniazid)、乙胺丁醇(Ethambutol)和吡嗪酰胺(Pyrazinamide)，这增强药物副作用，并且经常导致形成多药物抗性株并因此导致较差的TB患者顺应性。此外，该疾病经常攻击免疫改变的个体。TB连同真菌病是最常见并发症并且是AIDS患者死亡的原因。抗结核治疗失败还与居民从较高TB发病率的区域迁移到具有有利流行病环境的区域有关。因此，发现目前的TB治疗在消除潜在TB感染方面是不令人满意地有效的。

已知三唑类的抗真菌、抗病毒和植物生长调节活性，但是它们的抗分枝杆菌潜能仅在近几年才显得重要。已知氟康唑(Fluconazole)和戊唑醇(tebuconazole)它们的抗分枝杆菌活性，但是具有非特异性和较高MIC值。此外，它们对于休眠的结核杆菌不是有效的。

此外，发现吡咯(azole)抗真菌衍生物如氟康唑、己唑醇(hexacoazole)，其是N1取代的1，2，4-三唑化合物，是麦角固醇生物合成抑制剂。

关于结核病药物的开发有大量可获得的非专利文献，如以下所引用的：