[发明专利]治疗膀胱过动症的药物制剂

说明书

相关申请

本申请要求美国临时申请号61/320,202（其于2010年4月1日由MehdiPaborji提交并名称为“治疗膀胱过动症药物制剂”）的优先权，其全部内容通过引用的方式纳入本文。

技术领域

本发明为在药物制剂领域，特别是包含毛果芸香碱或西维美林的制剂，包含毒蕈碱拮抗剂的制剂，和毛果芸香碱或西维美林、和毒蕈碱拮抗剂的组合的制剂。

背景技术

毒蕈碱受体拮抗剂(如托特罗定)用于治疗膀胱过动症是众所周知的。然而，这些治疗的不良副作用是严重口干。这种副作用会导致显著的病人不适，并大大降低依从性。以前的研究工作表明，托特罗定或奥昔布宁、与毛果芸香碱、毒蕈碱受体激动剂的组合，可以增加唾液形成，能显著减少口干发生率，同时不会影响毒蕈碱受体拮抗剂的疗效。参见，例如，美国专利号7,666,894,7,678,821和7,781,472，以及美国专利申请公开号2009/0275629和2010/0152263，所有这些以其整体通过参考的方式纳入本文。

如在上述出版物中所讨论的，患者不能简单地服用毒蕈碱拮抗剂、和毛果芸香碱或西维美林，并期望获得预期的临床疗效。与所述毒蕈碱拮抗剂的所述施用相比，适当调整所述毒蕈碱激动剂的所述施用时间，以便实现由于施用所述毒蕈碱激动剂而导致的唾液形成的最大程度增加，同时，实现由于施用所述毒蕈碱拮抗剂而导致的口干体验的最大程度。在两个时间点服用两片药（其中在所述两次施用之间的所述时间差是一定是精确的）是不方便、繁琐的，而且降低了患者的依从性。因此，需要单一的药物制剂，其中具有所需的时间延迟和释放性能。

发明概述

本发明公开的药物组合物，包含多种第一珠，其中每种包含：核心；第一层，所述第一层包含毛果芸香碱、西维美林、或其药学上可接受的盐；以及第二层，所述第二层包含第一聚合物。本发明还公开了包含多种第二珠的药物组合物，其中每种包含：核心；和第一层，所述第一层包含毒蕈碱拮抗剂或者其药学上可接受的盐。进一步公开的是药物制剂，所述药物制剂包含：a）多种所述第一珠；b）多种所述第二珠；或c）多种所述第一珠和多种所述第二珠。

发明详述

本发明的公开的方面，包括药物制剂，所述药物制剂包含在迅速释放制剂中的毒蕈碱拮抗剂。一旦被受试者摄入，在这些制剂中的所述毒蕈碱拮抗剂开始释放进入肠道，被全身吸收进入血液。本公开的其它方面包括药物制剂，所述药物制剂包含毛果芸香碱或西维美林，两者都是毒蕈碱激动剂。所述药物制剂中的所述毒蕈碱激动剂存在于延迟立即释放的制剂中。一旦被受试者摄入，所述毒蕈碱激动剂在一段时间内不会被释放。但是，一旦所述毒蕈碱激动剂开始被释放出来，它会立即释放。

在一些实施方案中，本文所公开的所述毒蕈碱拮抗剂是一种化合物，该化合物用于治疗膀胱过动症。在某些实施方案中，所述毒蕈碱拮抗剂选自：托特罗定、5-羟甲基托特罗定、弗斯特罗定、奥昔布宁、索非那新、达非那新、曲司、咪达那新、丙哌维林、和双环胺。

在本公开的上下文中，“立即的释放”或“立即地释放”是指在所述剂型摄入的约30-60分钟内，在剂型中至少约70％的所述摄入的活性药物成分从所述药物制剂内释放出来。所谓“不释放”或“延迟释放”是指在所述推论的延迟时间或所述立即释放的时间之前，在剂型中小于20％的所述摄入的活性药物成分从所述药物制剂内释放出来。

在整个本公开中，所述术语“约”某个值表示值±10％的范围，可以设想，优选为值±5％的范围。因此，例如，具有约70％的所述活性药物成分（API）包括在63％至87％之间存在的API，并且优选为在66.5％和73.5％之间；或为另一实施例方式，“约45分钟”是指所述设想的值为在40.5分钟和49.5分钟之间，并优选为在42.75分钟和47.25分钟之间。

本发明公开的为珠或多颗粒系统，所述珠或多颗粒系统包含毒蕈碱激动剂（即，毛果芸香碱或cemiveline），也公开其它包含毒蕈碱拮抗剂的珠。设想在本公开范围内为药物组合物，仅包含毒蕈碱型激动剂的珠，仅包含毒蕈碱拮抗剂的珠，或包含毒蕈碱型激动剂珠和毒蕈碱拮抗剂组合珠的组合。所述仅毒蕈碱剂或仅毒蕈碱拮抗剂珠可以通过单独地或结合包含其它活性成分的珠或其它药物制剂给药。

毒蕈碱激动剂珠

因此，在一方面中，本文所公开的药物组合物包含多种第一珠，其各自包含：

核心；

第一层，所述第一层包含毒蕈碱激动剂(即，毛果芸香碱或cemiveline)或其药学上可接受的盐；以及