[发明专利]酮基苯并呋喃衍生物、其合成方法及中间体

说明书

技术领域

本发明涉及如下所示的具有通式(I)酮基苯并呋喃衍生物及通过使醌亚胺和烯胺酮偶联来合成所述衍生物的方法及合成所述衍生物的中间体。

在式(I)酮基苯并呋喃衍生物中，

G1表示直链或支链烷基(i)、卤代烷基(ii)、环烷基(iii)、取代或未取代的芳基(iv)、烯基(v)或炔基(vi)，

G3表示(i)-NHSO₂Rc基团或(ii)-NHRc基团，其中Rc表示(a)直链或支链烷基、(b)环烷基或(c)取代或未取代的芳基，

G5表示卤素原子或-ORb基团，其中Rb表示氢原子、烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基或-亚烷基氨基烷基，

Ra选自氢原子、卤素原子、烷基、卤代烷基、烷氧基和烷氧基烷基，

na为等于0、1、2、3或4的整数。

背景技术

特别有利的酮基苯并呋喃衍生物(I)为2-(正丁基)-3-[4-(3-{二(正丁基)氨基}丙氧基)苯甲酰基]-5-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃，其通用名为决奈达隆。决奈达隆具有下式(D)：

其可按游离碱形式或盐形式来提供，特别是按2-(正丁基)-3-[4-(3-{二(正丁基)氨基}丙氧基)苯甲酰基]-5-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃的盐酸盐形式来提供。

决奈达隆被证实可特别用作针对心律失常适应症的活性成分。

目前，呈游离碱形式的决奈达隆根据EP 0 471 609 B1中描述的方法经由包含苯并呋喃环系的关键中间体即2-丁基-5-硝基苯并呋喃来合成。在该合成方法中，中间体2-丁基-5-硝基苯并呋喃需要在3位进行官能化且需要根据以下方案1在5位进行转化。具体地，位于2-丁基-5-硝基苯并呋喃的5位的硝基需要如下转化为甲磺酰胺：将-NO₂还原成-NH₂，然后进行磺酰化。

方案1

实施该类方法的技术复杂性被证实在收率、安全性(在甲磺酰化过程中使用氢气和烷化剂)和环境(在Friedel-Crafts阶段产生铁盐或铝盐)方面是有问题和有害的。

因此，本发明已探寻涉及苯并呋喃的新颖合成途径，其优选已在苯并呋喃环系的2、3和5位进行官能化且有利地已在2和5位进行合适的官能化，从而合成具有上式(I)的分子，由此可避免技术困难同时尽可能地满足对成本、毒性、安全性及与所述合成方法的工业操作相关的环境问题的限制。

发明内容

本发明现已发现式(I)酮基苯并呋喃衍生物具体为具有上式(D)的决奈达隆及其盐酸盐的新颖合成方法，所述方法包括涉及α,β-不饱和酮和对苯醌的南尼采斯库(Nenitzescu)反应阶段，其显示出良好的区域选择性且下式吲哚(E)的形成是可忽略的。

当南尼采斯库反应的区域选择性受到所用醌亚胺的位阻的控制时，该结果是更令人惊讶的：带有位阻基团的醌亚胺使反应向途径A进行，而可预期的是，具有低位阻的基团可使反应向途径A和途径B等同地进行，这形成产物的混合物。

根据第一方面，本发明涉及具有下式(I)的酮基苯并呋喃衍生物：

其中

G1表示直链或支链烷基(i)，有利的是C₁-C₈烷基，更有利的是C₁-C₄烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基；卤代烷基(ii)；环烷基(iii)；取代或未取代的芳基(iv)；烯基(v)；或炔基(vi)；有利的是，G1表示烷基且更有利的是，G1表示正丁基；

G3表示(i)-NHSO₂Rc基团或(ii)-NHRc基团，其中Rc表示(a)直链或支链烷基，有利的是C₁-C₈烷基，更有利的是C₁-C₄烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基；(b)环烷基；或(c)取代或未取代的芳基；有利的是，G3表示-NHSO₂烷基或-NHSO₂芳基；更有利的是，G3表示-NHSO₂CH₃基团；