[发明专利]治疗高血压的医药组合物及方法

说明书

技术领域

本发明是关于一种治疗高血压或其相关症状的医药组合物及方法。

背景技术

高血压是一个公共卫生问题，影响全世界超过25％的成年人口^[1，2]。高血压已被确定为首要的死亡危险因子，且被列为失能调整生命年(disability-adjusted life-year)的第三大成因^[1，3]。尽管已有许多降血压药，但高血压的诊断、管理及控制仍相当不理想，在世界各地不同的小区中，其控制率为6％至30％^[1]。不遵从降血压治疗的医嘱一直与血压(BP)控制率低及心血管疾病发作率高有关^[4-6]。目前用以改善医嘱遵从及血压控制的策略是以两类以上的降血压药来进行每日一次固定剂量组合(FDC)治疗。这个策略已在最近的治疗准则中提出，甚至作为初始治疗的选项^[7，8]。

近年来已有数据显示NADPH氧化酶参与了高血压的发病机制。参见Williams et al.，2007，J.Cardiovasc Pharmacol.，50：9-16及其参考文献。该篇文章已提出这些酶的特异性抑制剂可能具有治疗高血压疾病的潜力。最具特异性的抑制剂当中的两种：gp91ds-tat及夹竹桃麻素(apocynin)已经证实可在高血压动物模型中降低血压。其它抑制剂，包含二伸苯基碘(二联苯碘，diphenylene iodonium)，胺乙基苯磺酰氟(aminoethyl benzenesulfonofluoride)、S17834、PR39、蛋白激酶C抑制剂及VAS2870，也都已在活体外表现出可能性，但其于活体内对高血压的特异性、药物动力学及有效性仍未确定。目前可用的降血压药、血管收缩素转化酶抑制剂及血管收缩素受体阻断剂类亦可有效地抑制NADPH氧化酶的活化。同样地，现已证明降胆固醇药物(斯达汀类药物(statins))可减少NADPH氧化酶的活化。

右美沙芬(dextromethorphan，DM)是右旋的吗啡喃(morphinan)，在许多非处方药治疗中被广泛用作非类鸦片(nonopioid)止咳剂^[17]。它是一种NMDA受体拮抗剂，但其止咳活性的确切作用机制仍然不明。使用脑缺血及低血糖性神经损伤的动物模型所进行的研究已显示，DM具有神经保护活性^[18-23]。DM有效地抑制了由1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP)所诱导的活性氧族(reactive oxygen species，ROS)的产生。DM的神经保护作用取决于NADPH氧化酶的正常功能^[24]。近来的活体外及活体内研究显示，DM会减少氧化压力，透过直接抑制NADPH氧化酶而在小鼠体内抑制动脉粥状硬化及内膜形成，并显示其亦在载脂蛋白E(apoE)基因缺陷小鼠的主动脉及颈动脉中减少超氧化物的生成。参见Liu et al.，2009，CardiovascularResearch，82：161-169。Alvarez Y等人指出，在高血压大鼠的血管中，从NADP(H)氧化酶产出的超氧阴离子(O₂^-)增加有助于血管收缩剂反应，并抵消来自iNOS的NO的增加及这些反应的后续调控^[25]。

钙离子通道阻断剂(CCB)被指为高血压的初始治疗，现已在多个临床试验中探讨它们的优点及可能的风险^[9-14]。高剂量CCB的使用与不良事件(adverse events，AE)如周边水肿(peripheral edema)及便秘的高发生率有关^{[8，11，12]}。