[发明专利]治疗IL-1β相关状况的方法

说明书

相关申请

该申请要求2011年2月18日提交的美国临时申请号61/444,638、2010年5月12日提交的美国临时申请号61/334,125和2010年5月7日提交的美国临时申请号61/332,658的权益，其公开内容以其整体引入作为参考。

发明领域

本公开内容涉及用于在受试者中治疗或预防葡萄膜炎，包括治疗顽固性葡萄膜炎的方法和材料。

发明背景

葡萄膜炎一般指眼内炎症，并且例如影响葡萄膜的前部和/或葡萄膜的后部。在许多国家中，葡萄膜炎是视觉缺陷的普遍原因。葡萄膜的前部包括虹膜和睫状体。葡萄膜的后部包括脉络膜。除了为眼内结构提供大部分的血液供应外，葡萄膜作为免疫细胞，特别是淋巴细胞进入眼睛的导管。结果，其直接参与许多眼内炎症过程。

国际葡萄膜炎研究小组（International Uveitis Study Group）按照所涉及的眼睛（即单侧或双侧）、过程（即急性的，持续少于12周，或慢性的，持续多于12周），和眼内的解剖学位置来划分葡萄膜炎(Bloch-Michel等,Am J Ophthalmol.,103:234-235,1987)。SUN工作组提供了葡萄膜炎的表征和命名法的进一步标准化(Jabs,et al.,Am J Ophtalmol.,140:509-516,2005)。前葡萄膜炎包括，例如虹膜炎、前睫状体炎和涉及虹膜和/或睫状冠（前睫状体）的虹膜睫状体炎。中间葡萄膜炎包括例如，扁平部睫状体炎、后睫状体炎、玻璃体膜炎和基底视网膜脉络膜炎，其指睫状环（后睫状体）和/或附近外周视网膜的炎症。后葡萄膜炎包括病灶性、多病灶性或扩散性脉络膜炎；视网膜炎；视神经视网膜炎、视网膜脉络膜炎和脉络膜视网膜炎；后2个术语指出哪个组织主要涉及。全葡萄膜炎指涉及前段和后段的炎症。葡萄膜炎可根据肉芽肿性炎症的存在或缺失来进一步进行划分，标志是“羊脂”角膜后沉着物、虹膜小结和/或脉络膜肉芽肿。

评估表明,葡萄膜炎占西方世界中视力障碍的约10%(Nussenblatt,IntOphthalmol.,14:303-308,1990)和美国中所有全盲病例的高达15%(Rothova等,BrJ Ophthalmol.,80:332-336,1996)。法定盲发生在22%所有葡萄膜炎患者的至少一只眼中和约23%的所有需要内眼手术的患者中。此外，在35%患有葡萄膜炎的患者中发生至少一只眼的视力丧失至低于6/18，这主要源于永久性黄斑水肿(Rothova等，同上)。葡萄膜炎的眼并发症一般涉及视力的降低。

IL-1β是许多不同细胞类型（包括单核细胞和巨噬细胞）分泌的促炎细胞因子。当作为炎性反应的部分被释放时，IL-1β产生多种生物学效应，其主要通过诱导其他炎症介质，如促皮质素、血小板因子4、前列腺素E2(PGE2)、IL-6和IL-8介导。IL-1β通过激活在几乎所有细胞状态中发现的IL-1受体来诱导局部和全身炎性效应。细胞因子的白细胞介素-1(IL-1)家族已经参与到许多疾病状态中。IL-1家族成员包括IL-1α、IL-1β和IL-1Ra。尽管通过其结合IL-1受体（IL-1R1和IL-1R2）的能力相关，但每一这些细胞因子是不同的，因为其由不同的基因表达并具有不同的一级氨基酸序列。此外，这些细胞因子的生理活性彼此可区分。

葡萄膜炎的有效治疗（包括急性葡萄膜炎恶化，例如葡萄膜炎爆发、葡萄膜炎攻击），以及炎症发现的完全消退对更好的视觉效果是重要的。葡萄膜炎恶化得不到治疗的时间越长，视力更严重的后遗症、不完全消退和/或丧失的可能性就越大。仍然需要治疗和预防葡萄膜炎，包括治疗顽固性葡萄膜炎和预防在有风险的受试者中葡萄膜炎恶化的有效方法。

发明概述

本公开内容涉及用于在受试者中抑制(治疗或预防)葡萄膜炎的材料和方法，其包括向受试者施用有效量的抗IL-1β抗体或其结合片段。令人惊奇的是，此处公开的方法提供了使用或不使用额外的药物组合物，例如非类固醇免疫抑制剂、非类固醇抗炎药和/或类固醇来抑制(治疗或预防)治疗顽固性(例如，抗治疗的)葡萄膜炎的有效手段。此类材料和方法可用于治疗患有葡萄膜炎疾病(例如，治疗顽固性葡萄膜炎)的哺乳动物(例如，人)受试者或在风险期受试者中预防葡萄膜炎的发生或降低其频率和/或严重性。