[发明专利]二芳基硫醚衍生物的给药方案

说明书

发明领域

本发明涉及可用作免疫抑制剂或免疫调节剂的二芳基硫醚衍生物或激动剂的给药方案。更具体而言，本发明涉及使用这些二芳基硫醚衍生物治疗患有自身免疫性疾病或障碍的患者的给药方案。

发明背景

用于本发明的二芳基硫醚衍生物是作为激动剂向一种或多种1-磷酸-鞘氨醇受体例如S1P1至S1P8发信号的S1P受体调节剂或激动剂。激动剂与S1P受体结合可导致例如细胞内的异源三聚体G-蛋白离解成Gα-GTP和Gβγ-GTP和/或增加激动剂占据的受体的磷酸化作用和/或下游信号途径/激酶的活化。

S1P受体调节剂或激动剂是有用的治疗性化合物，可用于治疗哺乳动物、特别是人类的各种病症。例如，已在大鼠(皮肤、心脏、肝脏、小肠)、狗(肾脏)和猴子(肾脏)模型中证实了S1P受体调节剂或激动剂在预防移植排斥中的效力。此外，由于它们的免疫调节作用，S1P受体调节剂或激动剂还可用于治疗炎性和自身免疫性疾病。具体地讲，已经在人类中证实了S1P受体激动剂FTY720在治疗多发性硬化中的效力(记载于例如“FTY720therapy exerts differential effects on T cell subsets in multiple sclerosis(FTY720疗法对多发性硬化中的T细胞亚群发挥不同的作用)”，Mehling M,Brinkmann V,Antel J,Bar-Or A,Goebels N,Vedrine C,Kristofic C,Kuhle J,Lindberg RL,Kappos L.Neurology，2008年10月14日；71(16):1261-7；和“Oral fingolimod(FTY720)for relapsing multiple sclerosis(用于复发的多发性硬化的口服芬戈莫德(FTY720))”，Kappos L,Antel J,Comi G,Montalban X,O'Connor P,Polman CH,Haas T,Korn AA,Karlsson G,Radue EW；FTY720D2201研究小组，N Engl J Med.2006年9月14日；355(11):1124-40.)。

S1P受体调节剂或激动剂可以以治疗剂量产生负性变时作用(negative chronotropic effect)，即，它们可降低心脏节律，如例如“FTY720:Placebo-Controlled Study of the Effect on Cardiac Rate and Rhythm in Healthy Subjects(FTY720:安慰剂对照的在健康个体中进行的对心率和心脏节律的影响的研究)”，Robert Schmouder,Denise Serra,Yibin Wang,John M.Kovarik,John DiMarco,Thomas L.Hunt和Marie-Claude Bastien。J.Clin.Pharmacol.2006；46；895中所述。施用1.25mg的FTY720可使心率降低约8次/分(BPM)。

作为该副作用的一个结果，一些S1P调节剂或激动剂疗法可能不得不在密切的医学监视下开始以确保心律保持在可接受的水平。这可能涉及患者的入院治疗，从而使得治疗更加昂贵和复杂。

本发明的二芳基硫醚衍生物通常耐受良好并引起相对轻的负性变时作用。然而，甚至是轻的负性变时作用也能引起一些患者不适，例如静息心率低的患者。所述不适可以影响患者依从性，例如作为治疗休息期(treatment holiday)后重新开始治疗的抑制因素。

此外，由于所观测到的负性变时作用经常随剂量增加而增加，所以负性变时作用的降低可使所使用的剂量范围更宽。

因此，需要减少可由施用以上的二芳基硫醚衍生物引起的负性变时副作用，同时仍能保证施用适当的剂量以治疗或预防通过施用该化合物来治疗或预防的疾病。此外，还需要增强患者的依从性。

发明简述

在本发明的第一个方面提供了用于治疗或预防方法、任选地用于治疗或预防自身免疫性病症的方法的式I化合物:

其中X是O、S、SO或SO₂；