[发明专利]治疗妊娠并发症的体外设备和方法

说明书

相关申请的引用

本申请要求于2010年5月14日提交的美国临时专利申请号61/334,824以及于2010年5月19日提交的美国临时专利申请号61/346,216的权益，其中的每一个通过引用结合在此。

技术领域

总体而言，本发明涉及对患有妊娠相关高血压疾病的受试者（受治疗者）的体外治疗，以及用于体外治疗的设备。

背景技术

先兆子痫是一种高血压、水肿和蛋白尿的综合症，影响5%至10%的妊娠，并导致大量的母亲和胎儿发病率和死亡率。先兆子痫每年导致全世界至少200,000例孕妇死亡。先兆子痫的症状通常在妊娠第20周以后出现，并且通常通过常规监测妇女的血压和尿而检测到。然而，这些监测方法不能有效诊断早期的综合症，如果能得到有效的治疗，早期诊断可以降低受试者或发育中胎儿的风险。

目前还没有已知的用于治愈先兆子痫的方法。先兆子痫的严重程度可以从轻度变为威胁生命。轻度形式的先兆子痫可以通过卧床休息和经常监测来治疗。对于中度至重度的病例，建议住院治疗并接受血压药物治疗或抗惊厥药物以预防发生癫痫。如果状况（病况）变得威胁母亲或婴儿的生命，则要终止妊娠并在足月前分娩婴儿。

已经报道几个因素与胎儿和胎盘的发育有关，更具体地，与先兆子痫有关。这些因素包括血管内皮生长因子（VEGF）、可溶性Flt-1受体（sFlt-1）、胎盘生长因子（PlGF）、和可溶性内皮因子。VEGF是内皮细胞特异性分裂原（促内皮细胞特异性分裂原，cell-specific mitogen）、血管生成诱导剂和血管通透性调节剂（血管通透性介质，mediator of vascular permeability）。VEGF也已显示出对于肾小球毛细血管修复的重要性。VEGF作为同源二聚体（同源双体）与以下两个同源跨膜酪氨酸蛋白激酶受体之一结合：fms-样酪氨酸激酶（fms-like tyrosine kinase）（Flt-1）和激酶结构域受体（kinasedomain receptor）（KDR），它们在从许多不同组织中获得的内皮细胞中具有差异化表达。Flt-1，而不是KDR，被有助于胎盘形成的滋养层细胞高度表达。PlGF是一种VEGF家族的成员，也参与胎盘的发育。PlGF被细胞滋养层及合胞体滋养层表达，并且能够诱导内皮细胞的增殖、迁移和活化。PlGF作为同源二聚体与Flt-1受体结合，但不与KDR受体结合。PlGF和VEGF都有助于促分裂原活性和血管生成，它们对于胎盘发育至关重要。

缺乏跨膜和受体的胞浆结构域的可溶性Flt-1（sFlt-1）以高亲和性结合至VEGF，但不会刺激内皮细胞的有丝分裂发生。通过发育的胎盘中的滋养层细胞对血管生成的信号通道和促有丝分裂的信号通道的仔细调节对维持适当的增殖、迁移和血管生成至关重要。

因此，需要一种安全有效的治疗方法用来治疗妊娠相关高血压疾病，包括先兆子痫和子痫，理想地是在最重度症状开始之前。

发明内容

本发明是基于发现用于治疗妊娠相关高血压疾病（包括先兆子痫和子痫）的体外方法。本发明的特征还是用于治疗妊娠相关高血压疾病的体外设备。

我们之前已经发现来自患有高血压相关的妊娠并发症（包括先兆子痫）的孕妇胎盘组织样品中，sFlt-1水平显著提高。（参见例如，美国专利号7,335,362；7,407,659；和7,435,419以及PCT公开号WO 2004/008946和WO 2005/077007，通过引用结合在此）。已知sFlt-1通过起“生理库（physiologic sink）”的作用来拮抗VEGF和PlGF，并且对于患有先兆子痫或子痫的妇女，sFlt-1可能耗尽这些胎盘必不可少的必需量的血管生成因子和促有丝分裂因子。过量的sFlt-1还可通过分解（断裂）维持血脑障壁的内皮细胞和/或衬于脑脉络丛的内皮细胞分解（断裂）而导致先兆子痫或子痫，从而引起脑水肿和子痫中所见的惊厥的发作。对抗过量的sFlt-1影响的方法，允许大量提高生长因子和促有丝分裂因子，该方法对治疗妊娠相关高血压疾病是有用的。