[发明专利]新型化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化合物1，6-双-[3-(3-羧甲基苯基)-4-(2-α-D-砒喃甘露糖苷)-苯基]-己烷(1，6-bis-[3-(3-carboxymethylphenyl)-4-(2-α-D-manno-pyranosyloxy)-phenyl]-hexane)(也称为Bimosiamose)的新型制备方法。和现有技术相比，这种新方法可以更大量地制备Bimosiamose并且提高制备的总收率。这种新方法还在技术上实现工业规模的可选晶型(多形性)Bimosiamose的生产。

背景技术

对药物化合物1，6-双-[3-(3-羧甲基苯基)-4-(2-α-D-砒喃甘露糖苷)-苯基]-己烷(Bimosiamose或式(I)化合物)结构的介绍分别参见美国专利申请5 919 768和5 712 387；I.Scott等，Carbohydrate Research 317(1-4)，1999，210-216；T.Kogan等，J.Medicinal Chemistry 41(7)，1998，1099-1111和欧洲申请EP-A 0 840606。该式(I)化合物有许多有用的药理特性。Bimosiamose充当泛选择素(pan-selectin)拮抗剂并抑制白细胞外渗。因为白细胞外渗是许多炎性疾病或状况的发病机制的关键步骤，所以式(I)化合物对多种炎症和微炎症适应症和状况有潜在的用途。式(I)化合物Bimosiamose有十个手性中心，可用于预防、治疗和诊断炎性疾病，及用于治疗和预防由微炎症(micro-inflammatory)引起的影响美容和皮肤的症状。

所述式(I)化合物也可用于治疗其它与细胞相互粘着有关的疾病。因为式(I)化合物可调控E-选择素、P-选择素或L-选择素的结合，所以与此相互作用有关的很多疾病都可以通过该类化合物调控此结合型相互作用来进行治疗。所述式(I)化合物还可用于治疗、诊断和预防多种类型的癌症，例如肺癌和结肠癌。另外，该式(I)化合物可用于治疗、诊断和预防涉及选择素调控的白细胞留存(retention)的疾病或状况，例如肺病[D.Bock等，Curr.Respir.Med.Rev.，2006，2，339-354]。所述式(I)化合物及其生理上可耐受的盐适用作药物活性成分(API)，用于预防、治疗和诊断多种炎症或微炎症疾病或状况。所述式(I)化合物间或其生理上可耐受的盐优选以药物制剂形式用于此目的，所述药物制剂形式可根据在具体病例所需达到的医疗效果而对其组成及剂型进行调整。

例如，Bimosiamose的可用形式包括(a)固体制剂，如片剂(如压缩片、层状片、糖衣片、薄膜包衣或肠溶衣片、咀嚼片、延迟或延时释放片、舌下含片、口颊片(buccal)或发泡片)或胶囊(如硬填充或软胶胶囊)，或(b)液体制剂，如口服的溶液、乳液及悬液，胃肠外溶液，如注射液和输液，包括冻干粉末和现配现用的注射液，或眼科溶液，或(c)局部施用的半固体制剂，如软膏(ointments)、霜(creams)、凝胶、或微乳液(mircoemulsions)。另外，Bimosiamose的特定制剂，如脂质体及相关形式，胶束溶液、微球、纳米粒子，或治疗系统，如透皮治疗系统，植入物或泵，吸入(inhalative)剂型、可生物降解性或生物腐蚀性(bioerodible)聚合物系统、手术用或食用泡沫、软凝胶或水凝胶(soft or hydro gels)、微海绵(microsponges)也都是合适剂型。另外，式(I)化合物可用来治疗外在和内在因素引起的皮肤老化。皮肤老化的指征可如下定义：出现皱纹和细纹，出现干皱外观(wizened appearance)伴有色素沉着瑕疵外观的皮肤发黄，通常导致角质层和表皮变厚以及真皮变薄的皮肤厚度改变，造成弹性(elasticity)、柔软度(suppleness)及紧致度(firmness)下降的弹性蛋白和胶原蛋白纤维组织破坏，及毛细管扩张外观。