[发明专利]用于肺动脉高血压的治疗

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2010年3月15日提交的序列号为61/282,659的美国临时申请的优先权。

本说明书中所提到的所有的出版物、专利申请和专利通过引用全部并入本申请。

背景技术

肺动脉高血压（PAH）是肺循环时的压力升高并最终导致心力衰竭和死亡的一种病症。尽管已发现很多起因和病症都与PAH关联，但这些起因和病症中的很多起因和病症共有一些基本的病理生理学特征。这些过程中的一个重要的特征是内皮细胞（所有血管壁的内部细胞层）的功能障碍，内皮细胞通常负责大量的调节血管张力以及修复和抑制血块形成的物质的产生和新陈代谢。在PAH的环境中，内皮功能障碍可以导致有害物质过多产生以及损害保护性物质的产生。仍不知道内皮功能障碍是PAH的发展中的主要事件还是下游级联的一部分，然而在任一种情况下，其是表征肺动脉高血压的进展型血管收缩和血管增生中的重要因素。

因此，需要开发一种无创式的治疗方法来治疗PAH。

发明内容

一个实施方式是一种治疗肺动脉高血压的方法，所述方法包括将药学上有效量的用于治疗肺动脉高血压的口服治疗剂和药学上有效量的用于治疗肺动脉高血压的吸入治疗剂联合给药至有需要的对象。

另一实施方式提供了一种降低通过皮下或静脉内输送给药的肺动脉高血压治疗的副作用的方法，所述方法包括将药学上有效量的用于治疗肺动脉高血压的口服治疗剂和药学上有效量的用于治疗肺动脉高血压的吸入治疗剂联合给药至有需要的对象。所述副作用可包括全身性低血压、感染、血栓症、输注部位疼痛、导致死亡的突然输注中断、腿痛或上述副作用的组合。

具体实施方式

除非另有指明，否则“一”表示“一个或多个”。

本文中使用的措辞“联合给药”表示给药口服治疗剂和吸入治疗剂，使得口服治疗剂和吸入治疗剂的生物活性的有效时间段将在所治疗的对象中重叠。

一个实施方式是一种治疗肺动脉高血压的方法，该方法包括将药学上有效量的用于治疗肺动脉高血压的口服治疗剂和药学上有效量的用于治疗肺动脉高血压的吸入治疗剂联合给药至有需要的对象。在一个实施方式中，该方法减轻或消除了与该口服治疗剂或该吸入性治疗剂的单药治疗相关的至少一种副作用或者与用于肺动脉高血压的其他治疗（例如，皮下给药这样的药剂或静脉给药这样的药剂）相关的至少一种副作用。例如，通过刚刚描述的联合给药的一个实施方式消除或减轻的该副作用可以包括全身性低血压、感染、血栓症、部位输液疼痛、导致死亡的突然输液中断、腿痛或上述副作用的组合。

用于治疗肺动脉高血压的口服治疗剂可以选自曲前列环素、贝前列素、波生坦、他达拉非、安贝生坦、马西替坦和西地那非或者上述口服治疗剂的药学上可接受的盐或酯。口服治疗剂还可包括这些口服治疗剂的组合。在一些实施方式中，口服治疗剂是曲前列环素或其药学上可接受的盐或酯。第7,384,978号美国专利中描述了曲前列环素的合适的口服制剂。在一个实施方式中，口服治疗剂是曲前列环素的二乙醇胺盐。

用于治疗肺动脉高血压的吸入治疗剂可以选自曲前列环素、阿肽地尔和伊洛前列素或者上述吸入治疗剂的药学上可接受的盐或酯。吸入治疗剂还可包括这些吸入治疗剂的组合。在一个实施方式中，吸入治疗剂是曲前列环素或其药学上可接受的盐或酯。第6,756,033号美国专利中描述了曲前列环素的合适的吸入制剂。在一个实施方式中，吸入治疗剂是作为市售的曲前列环素的钠盐。

已确定，以下三种主要的基于内皮的途径的异常作为当前用于PAH的治疗的基础：

（1）内皮素过度产生。内皮素是一种血管收缩剂和血管生成物质，在PAH中，其由受损的内皮细胞过量产生。通过阻断受体，内皮素受体拮抗剂（ERA）抵消过量的内皮素合成的结果并产生临床受益。

（2）一氧化氮（NO）未足量产生。一氧化氮是有效的血管舒张剂和血管增生抑制剂，在PAH中，一氧化氮通过受损的肺血管内皮细胞而未足量产生。一氧化氮通过环磷酸鸟苷（cGMP）介导这些作用。通过抑制使cGMP发生分解代谢的酶的分解，5型磷酸二酯酶抑制剂（PDE5i）比如西地那非、他达那非增大cGMP的量，由此最小化PAH中的NO活性减弱的影响，产生临床受益。