[发明专利]人源化和嵌合抗-备解素抗体

说明书

相关申请

本申请要求2010年9月3日提交的美国申请No.12/920,997、2010年3月10日提交的美国临时申请No.61/312,469、2011年3月2日提交的PCT申请No.PCT/US2011/26841的优先权，其主旨通过引用的方式并入本文。

技术领域

本发明涉及人源化和嵌合抗体及其抗原结合片段，其可以在其中交替途径有助于疾病病理学的疾病病症中结合备解素并选择性地抑制交替补体途径。这些抗体可以用于在人中治疗炎症疾病和病患。

背景技术

补体系统对于病原体清除和针对病原体的宿主防御来说是重要的。交替补体途径(AP)在多种病原体炎症病况和自身免疫疾病中活化。因此，抑制疾病诱导的AP活化是临床上有益的。

补体系统通过三种不同补体途径来活化：经典、凝集素和交替途径。经典途径通过抗原-抗体络合物活化。凝集素途径是经典途径的变体。交替途径由外源材料、人工表面、死亡组织、细菌和死亡酵母细胞所活化。在疾病病况中，AP活化产生C3a，C5a和C5b-9(也称为MAC络合物)。已经发现升高水平的C3a，C5a和C5b-9相关于多种急性和慢性疾病病况。这些炎症分子活化嗜中性粒细胞、单核细胞和血小板。因此，抑制疾病诱导的AP活化在其中补体活化在疾病病理中发挥作用的疾病中对于临床益处是重要的。

这些炎症分子通过活化白细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞、血小板、肥大细胞和内皮细胞、血管渗透性、胞溶和组织损伤的活化来介导炎症。活化的细胞释放炎症介导因子，例如TNF-α、IL-Iβ、IL-6、IL-8、VEGF、嗜中性粒细胞、弹性蛋白酶和过氧化物。

交替补体途径的抑制要求备解素结合C3b，这高亲和性地发生。备解素-结合的C3b (PC3b)缔合因子B以形成PC3bB络合物，然后其被因子D切除以形成PC3bBb和Ba，其中Ba释放。备解素-耗尽的血清完全缺少AP活化活性，这显示备解素对于发生该引发过程是必需的。血液中的备解素浓度接近为5ug/ml，因此，和其他非蛋白酶分子相比，其仅仅是以更低浓度存在的非蛋白酶分子。

抑制AP活化将是减轻症状和延缓或预防疾病进展的重要治疗策略。耗尽备解素、中和备解素或失活备解素可以阻断AP活化而不会抑制经典补体途径，因此，其是可行和有希望的治疗策略。使典型途径完整有益于增加防止感染。

发明概述

本发明涉及分离的嵌合和人源化单克隆抗体，其特异地结合备解素并选择性地阻断交替补体途径。通过任何方法以产生Fab，Fab′，Fab2′和IgG的嵌合，人源化和全人抗体可以中和备解素功能活性，并且防止C3a，C5a和C5b-9的AP诱导的产生。结果，还可以防止细胞活化，炎症和炎症介导因子的释放。由于AP活化相关于多种急性和慢性人类疾病，因此使用嵌合，人源化和全人抗体产生的封锁还可以阻断炎症过程，从而为使用本发明的抗-备解素单克隆抗体治疗的人提供临床益处。

因此，本发明的一个方面涉及分离的抗-备解素抗体或其抗原结合部分，包含：重链可变结构域，包括SEQ ID NO：1中的3种CDR；和轻链可变结构域，包括SEQ ID NO：9中的3种CDR。

在一些方面中，抗-备解素抗体或其抗原结合部分包含：重链，选自：SEQ ID NO：1，SEQ ID NO：34，SEQ ID NO：35，SEQ ID NO：36，SEQ IDNO：37，SEQ ID NO：38，SEQ ID NO：39，SEQ ID NO：40，SEQ ID NO：41，SEQ ID NO：42，SEQ ID NO：43，SEQ ID NO：44，SEQ ID NO：45，SEQ IDNO：46，SEQ ID NO：47，SEQ ID NO：48，SEQ ID NO：49和SEQ ID NO：50。

在其他方面中，抗-备解素抗体或其抗原结合部分包含：轻链，选自：SEQ ID NO：9，SEQ ID NO：17，SEQ ID NO：18，SEQ ID NO：19，SEQ IDNO：20，SEQ ID NO：21，SEQ ID NO：22，SEQ ID NO：23，SEQ ID NO：24，SEQ ID NO：25，SEQ ID NO：26，SEQ ID NO：27，SEQ ID NO：28，SEQ IDNO：29，SEQ ID NO：30，SEQ ID NO：31，SEQ ID NO：32和SEQ ID NO：33。