[发明专利]制备超极化底物的方法和MRI方法

说明书

本发明一般地涉及磁共振成像（MRI）领域。更具体地，本发明涉及一种制备准备好用于体内MR诊断成像的超极化分子水溶液的方法、所述水溶液作为MRI造影剂在用于产生人或非人动物体器官、部位或组织的诊断性MR图像的研究方法中的用途。

背景技术

MRI是一种具有广泛诊断价值的非侵入技术。所述技术已经获得广泛的临床接受，并在诊断医学中具有极大的重要性。但是，尽管取得了重大的技术进展（增加场强和冷却电子器件（electronics）），MRI的应用受到固有的低灵敏度限制。

已经开发了增加它的灵敏度的一些替代方案，它们包括：将试剂离体核自旋极化，然后施用并测量引起的体内MR信号。

EP 1544634公开了所述替代技术中的一些技术，包括：动态核极化（DNP）、仲氢诱导的（PHI）极化和来自超极化的惰性气体的极化转移以及其它。

具体地，US 6466814描述了一种磁共振研究方法，所述方法包括：生产选自一系列可能候选物的适当高T1剂的超极化溶液，然后将所述溶液施用给受试者。

在样品的超极化过程中（特别是关于DNP方法），为了以适当的固体形式极化样品，经常需要非常低的温度。在这方面，本领域已知（参见例如US2008095713），当混合物在冷冻后形成玻璃而不是结晶样品时，通常通过DNP技术实现成功的极化水平。

申请人注意到，尽管许多分子（例如羧酸）不能在它们的纯形式形成玻璃并因而需要向其中加入玻璃成型（glass-forming）剂，它们的某些前体（例如酸酐或酯）相反能够形成纯玻璃，基本上不需要任何玻璃成型添加剂。

此外，其它底物可能具有稳定性问题，使得它们容易地且快速地降解成非活性物质或不希望的化合物。例如，一些活性底物可以至少部分地转化成它们各自的非活性异构体。

因此，根据本发明，在溶解于水性载体以后可以容易地转化成所需超极化底物的稳定的DNP超极化前体（例如羧酸的酸酐或酯前体）的应用是特别有利的。申请人另外已经观察到，如果不是在底物分子本身（例如各种羧酸）上、而是在它们各自的前体（例如酯）上实现DNP极化，可以获得具有更高极化度的某些最终底物。

因此，根据本发明，在溶解于水性载体以后可以容易地转化成所需超极化底物的稳定前体（诸如羧酸的酸酐或酯前体）的应用是特别方便的。

有利地，适当地选择的前体可以用于从它们制备2种或更多种不同的超极化底物、或超极化底物与超极化的MR造影剂或超极化的pH报告剂（reporter）的混合物。

就技术人员在阅读本发明的详细描述以后可以更好地理解的这些和其它优点而言，本发明提供了超过现有技术的实质性创新贡献。

发明内容

本发明的第一方面涉及一种用于制备超极化活性底物的方法，所述超极化活性底物用于磁共振研究方法中，所述制备方法包括下述步骤：

a)通过动态核极化（DNP）方法，制备所述底物的超极化前体；和

b)使所述超极化前体接触水性载体，以将它转化成所述超极化活性底物。

在本发明的一个优选实施方案中，所述前体是这样的化合物，其在接触水以后转化（优选地通过其水解）成对应的极化的活性化合物，优选一种或多种处于未解离的（即中性）或解离的（即阴离子）形式的羧酸。根据另一个优选实施方案，所述前体选自：酸酐、二乙烯酮、酯、内酯和酰胺。

甚至更优选的是这样的酯前体：其在水解以后，产生对应的超极化的酸，所述酸的极化度高于否则通过直接超极化所述酸本身可得到的极化度。就这一方面而言，优选的酯是在130℃以下、优选地100℃以下、最优选地35℃以下为液体，且当快速冷冻时（例如当插入液氮或液氦中时）会形成玻璃（非结晶固体）。本发明的前体可以在酸性（即pH<7）、碱性（即pH>7）或中性（即pH=7）水性载体中水解。

通常，载体选自水性载体，诸如离子化的水、盐水溶液，其任选地包含添加剂诸如缓冲剂、酶等等。

在另一个优选的实施方案中，通过在酶存在下的水解，实现所述前体向根据本发明的活性底物的转化。

合适的酶的实例是水解酶（通常用EC 3或甚至EC 3.x.x.x指示），特别优选的是酯酶、酰基转移酶、脂肪酶。

在另一个方面，本发明涉及一种用于运行MRI系统的方法，所述方法包括下述步骤：