[发明专利]吲唑化合物及其应用

说明书

相关的申请

本申请要求2010年3月10日提交的USSN 61/314,402的优先权利。该申请的内容通过参考结合于本文。

政府支持

本发明在国家自然科学基金会授予的拨款号# 074441-3和国立卫生研究院授予的R01拨款的政府支持下作出的。美国政府对本发明具有某些权利。

发明背景

依据由美国癌症协会收集的数据，2008年美国有超过143万人被诊断为癌症。虽然较早期诊断和改善的治疗已经使得五年生存率适度地提高，但自1950年来每100,000人总体死亡率仅下降5个百分点，原因是在相同期间的多种类型的癌症患病率增加(SEER Cancer Statistics Review 1975-2004, NCI 55-Year Trends in U.S. Cancer Death Rates)。

针对癌症细胞增殖和生存的机制的研究已经暗示蛋白激酶的失控。因此，包括使用小分子量药物调节或抑制激酶活性的方法，代表肿瘤药物开发有前途的方向。

从而，对抑制一个或多个蛋白激酶(kinases, kinses)活性的化合物仍存在着需求，因为可期望它们在癌症的治疗中是有用的。

发明简述

本发明提供化合物、包含这样的化合物的药用组合物和使用这样的化合物治疗或预防与异常的或失调的激酶活性相关的疾病或紊乱，特别是涉及Abl、BCR-Abl、EML4-ALK、TEL-ALK、Src或PDGFR激酶的异常激活的疾病或紊乱的方法。这样的疾病包括，例如癌症，如胰腺癌、非小细胞肺癌、胃肠型间质瘤或慢性骨髓性白血病。

从而，在一个方面，本文提供式I化合物。在一个实施方案中，式I代表如式II。

在另一方面，本文提供治疗癌症的方法，该方法包括给予有需要的受试者式I化合物。所述癌症可选自腺癌、多发性骨髓瘤、慢性骨髓性白血病、胰腺癌、非小细胞肺癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、前列腺癌、宫颈癌、子宫癌、恶性黑色素瘤、非黑色素瘤皮肤癌、胃肠型间质瘤、血液肿瘤、恶性血液病、儿童白血病、儿童淋巴瘤、何杰金氏病、淋巴细胞来源的淋巴瘤、源于皮肤的淋巴瘤、急性白血病、慢性白血病、急性成淋巴细胞白血病、急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、浆细胞性肿瘤、淋巴肿瘤和与AIDS相关的癌症。在另一个实施方案中，癌症是胰腺癌或非小细胞肺癌。在还一个实施方案中，癌症是胃肠型间质瘤或慢性骨髓性白血病。癌症可对用格列卫(Gleevec)或伊马替尼治疗产生抵抗，其中治疗抵抗可由于Abl激酶、BCR-Abl激酶域、c-kit激酶、EML4-ALK激酶、TEL-ALK激酶、Src激酶或PDGFR激酶中的一个或多个点-突变所致。

在另一个方面，本文提供式I化合物制备在受试者中治疗癌症的药物中的用途。

还在另一个方面，本文提供包括利用式I化合物的抑制激酶的活性的方法。在一个实施方案中，激酶选自Abl、Abl (T315I)、BCR-Abl、ALK、BLK、CDK5、CDK2、CDK3、CDK7、CDK8、CSFIR、EML4-ALK、FAK、FER、FLT1、FLT3、FLT4、HIPK4、JNK2、KDR、kit、LCK、p38、RET、RIPK1、SLK、TEL-ALK、TIE1、TNK1、TTK或Src，包括利用式I化合物。

在另一个方面，本文提供包括利用式I化合物抑制Abl激酶、BCR-Abl激酶、c-kit激酶、EML4-ALK激酶、TEL-ALK激酶、PDGFRA或PDGFRB激酶或Src激酶的活性的方法。在又一个实施方案中，本文提供在患者中治疗疾病的方法，其包括给予受试者式I化合物，其中疾病的病因学或进程至少部分由Abl激酶、BCR-Abl激酶、c-kit激酶、Src激酶、EML4-ALK激酶、TEL-ALK激酶或PDGFR激酶的活性介导。在又一个实施方案中，本文提供治疗癌症的方法，其包括联合药学上有效量的另外的抗癌剂给予有需要的受试者式I化合物。其他的抗癌剂可为伊马替尼或尼罗替尼。

发明详述

本发明的化合物