[发明专利]查耳酮衍生物的改进制备

说明书

技术领域

本发明涉及用于制备在两个苯基中的至少一个上被多个取代基取代的查耳酮衍生物的方法。

背景技术

查耳酮(1,3-二芳基-2-丙烯-1-酮)是在两个芳族环之间具有烯酮部分的开链类黄酮。如最近的评述(Batovska D and Todorova I,2010;Patil C et al.,2009;Go M et al.,2005)，天然查耳酮的不同成员（family）已经从植物提取物分离并且表征为具有相关生物学性能如抗氧化剂、细胞毒性、抗癌、抗生素、抗感染、降血糖（hypoglycaemic）和抗炎活性。

查耳酮衍生物被用于或处于开发用于医药用途，以及例如食品添加剂和化妆用制剂成分，并且查耳酮衍生物的药学效力被认为还没有得到充分开发。在这方面，合成的查耳酮衍生物文库已利用动物模型、基于细胞的测定和/或生物化学测定产生和筛选，以建立结构-活性关系并鉴别具有改善生物学性能（如靶标特异性、效力、生物利用度和/或安全性）或化学特性（如稳定或亲脂性）的化合物。因此，查耳酮被认为是可以通过引入特定化学部分和/或构象限制而适于期望活性的模板分子(Katsori A and Hadjipavlou-Litina D,2009;Jamal H et al.,2008;Chimenti F et al.,2009;Sivakumar P et al.,2009;Henmi K et al.,2009;Srinivasan B et al.,2009;Patil C et al.,2009;Rao G et al.,2009;Reddy M et al.,2008;Alberton E et al.,2008;Romagnoli R et al.,2008;Gacche R et al.,2008;Liu X et al.,2008a;Hachet-Haas M et al.,2008;Chiaradia Let al.,2008;Cabrera M et al.,2007;Jung S et al.,2006;Go M et al.,2005;Ansari Fet al.,2005;US20070092551)。

尤其是，存在至少含有在相邻碳原子上的取代芳族环的天然或合成查耳酮衍生物的实例。例如，甘草查耳酮（Licochalone）、鱼藤素(Derricin)和其他天然查耳酮变体表现出抗菌或抗寄生物活性、针对人癌细胞的细胞毒性活性，或对于内皮细胞的预凋亡活性(Cunha G at al.,2003;Yoon G et al.,2005;Ghayur M et al.,2006;Ogawa Y et al.,2007;Matsuura M et al.,2001;Na Y et al.,2009;Tsukiyama R et al.,2002;Zhu X et al.,2005)。合成甘草查耳酮变体或结合物的文库已在各种模型中制备和测试(Kromann H et al.,2004;Yoon G et al.,2009;Liu X et al.,2008b)。

已经描述了在一个或两个苯基上具有多个取代的天然或合成查耳酮衍生物的生物学活性，如胰岛素模拟作用(US20070092551)、抗炎活性(WO01/98291)、或抑制血管新生(WO 01/046110)。在苯环的至少三个相邻（或连续）碳原子上含有取代基的查耳酮衍生物(如在WO 04/005233、WO05/073184、WO 07/147879、WO 07/147880和US 7524975中描述的那些)是一种或多种过氧化物酶体增殖子活化的受体(PPAR)（其是作为治疗靶的细胞核受体成员）的活化剂，尤其是用于治疗代谢或神经变性障碍(Akiyama T etal.,2005;Gross B and Staels B,2007)。

一般地，合成的查耳酮衍生物通过醛与酮的Claisen-Schmidt缩合反应制备，但其他方法也是可能的，如钯催化的反应(Patil C.et al.,2009;Katsori A.and Hadjipavlou-Litina D.,2009)。然而，获得的化合物的酸性性质以及在副产物和未反应原料的反应介质中频繁存在需要额外的纯化步骤和/或特定方法，如微波辐射，这导致收率显著降低和/或使得这些化合物的后续改性很难。事实上，查耳酮衍生物可以用作用于制备其他类化合物如黄酮类化合物或吡唑的原料。