[发明专利]包含至少一种疏水性治疗活性物质和选自唾液酸鞘糖脂、鞘糖脂或唾液酸鞘糖脂和鞘糖脂的混和物的至少一种化合物的水溶性药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及水溶性药物组合物，其包含至少一种治疗活性物质，以及选自唾液酸鞘糖脂、鞘糖脂或唾液酸鞘糖脂和鞘糖脂的混和物的至少一种化合物。在此组合物中，至少一种治疗活性物质为疏水性药物。特别地，本发明涉及由经修饰的鞘糖脂或鞘糖脂的纳米胶束组成的可注射无菌组合物，其可以被白蛋白非共价包被，且允许高疏水性分子的受控释放。

背景技术

主要由于缺乏到达正确位点以发挥治疗作用的能力，许多药物特别是那些疏水性药物的疗效受到了限制。在很多情况下，甚至当药物为水溶性时，只有小部分的给药剂量到达其治疗位点，而大部分药物则分散于全身。由此，这种在健康器官及组织中的分散常常限制了药物的剂量。因此，理想的具有高疏水性主要活性成分的药物制剂应该使药物在水介质中具有高溶解度，并能以复合物的形式稳定存在而不会分解，与此同时还能够聚集于特异的作用位点。

具有高疏水性和极低或有限水溶性的活性成分的实例包括用于肿瘤治疗的(例如紫杉醇、多烯紫杉醇和阿霉素)、抗真菌病(例如两性霉素B)、用作激素(黄体酮)和麻醉剂(例如异丙酚)的那些。此外还包括前列腺素、二硝酸异山梨酯、睾酮、硝酸甘油、雌二醇、维生素E、可的松、地塞米松及其酯和戊酸倍他米松。

特别地，紫杉醇(paclitaxel,Ptx)是从短叶红豆杉(Taxus brevifolia)树中分离出来的具有抗癌特性的二萜类化合物。大约30年前，由美国国家癌症研究所进行的临床前研究中证实了上述树木的粗提取物具有抗肿瘤活性，此后，人们提出将紫杉醇用于癌症治疗。

Ptx是一种与微管蛋白结合并促使其聚合以形成高稳定性微管的分子。这种微管的稳定性导致了微管网重组的正常动态受到抑制。这与例如秋水仙碱、长春新碱或长春碱之类的引起微管解体的其它抗微管药物作用相反(诸如秋水仙碱、长春新碱或长春碱之类的其它抗微管药物显示了相反的作用：它们导致了微管的解体)。

在开发包含PTX的药物过程中遇到的最主要困难之一在于其极不溶于水的特性。传统上，将低水溶性药物制剂加工为乳剂，或将药物与诸如胶束的溶解药物的胶体结合，从而增加其在水介质中的浓度。具体来说，PTX的水溶性很低(低于10μg/ml)；因此，研究了用于静脉输注的不同载体。实际上某些有机溶剂可以部分溶解PTX；然而，在将混溶溶剂用于水稀释于含水介质中，并且其中的PTX接近其饱和点时，此药物就会开始沉淀。

由于这个原因，在不同临床实验中，针对人的给药，将50%CremoforEL/50%无水乙醇稀释于生理溶液中或5%的葡萄糖水溶液中以使Cremofor EL和无水乙醇的终浓度为5%或更低，从而配制了的不同PTX组合物。

如今，Bristol-Myers Squibb Co.(纽约,N.Y.)将30mg(5ml)剂量的PTX针剂行销世界各地。

每毫升所述制剂包含大约6mg Ptx、527mg Cremofor EL、和49.7%(vol/vol)的无水酒精。给药时，可将该浓缩制剂稀释于生理溶液、5%葡萄糖水溶液、包含5%葡萄糖的生理溶液、或者包含5%葡萄糖水溶液的林格氏液中(Goldspiel,1994,Pharmaceutical Issues:Preparation,Administration,Stability,and Compatibility with Other MedicationsAnn.Pharmacotherapy,vol.28,pp.S23-26.Harvey Whitney Books Company)。然而，应该注意的是在Cremophore/乙醇中的PTX制剂稀释于水介质后会变得不稳定，并出现纤维状沉淀。在美国专利US 5,504,102中可以查阅到Cremophore中的PTX制剂。