[发明专利]经鼻投与用组合物及其制造方法

说明书

技术领域

本发明主要涉及含浸肽性药物而成的醋酸纤维素粉末，涉及将醋酸纤维素粉末用作基剂来促进药物从鼻等的粘膜吸收的组合物。更详细而言，涉及如下技术：制作向作为主剂的生理活性肽中添加醋酸纤维素和水并进行混合而制造的、提高药物从鼻等的粘膜吸收的组合物。

背景技术

现今，胰岛素、生长激素、心房钠尿肽、降钙素、LH-RH衍生物、甲状旁腺激素、促肾上腺皮质激素衍生物等各种生理活性肽或生理活性蛋白质制剂作为药品而被销售。然而，这些生理活性肽或生理活性蛋白质被消化道内的蛋白酶分解而失活，难以作为经口投与制剂进行开发，几乎全部作为非经口投与制剂形态进行供给，主要以注射剂的制剂形态进行供给。然而，作为注射剂进行投与时，需要患者往返医院，并伴随有痛苦，因此期望一种可在家无痛投与的非经口的经粘膜投与制剂。

作为适合非经口的经粘膜投与的制剂形态之一，有经鼻投与。由于作为投与对象部位的鼻腔粘膜具有发达的血管网，并且具有上鼻甲、中鼻甲、下鼻甲的粘膜，呈表面积大的结构，即使与口腔粘膜、直肠粘膜、肺粘膜投与相比，经鼻投与也能够期待药物的吸收更高。然而，在从鼻腔粘膜吸收肽药物的过程中，存在通过粘膜的透过性低、生理活性肽因粘液中存在的酶而分解等各种障碍的问题，作为物质向血液中转移的程度的指标而使用的生物利用率(以下，记为BA)绝对无法满足。因此，为了提高经鼻投与中的肽的吸收，对各种经鼻制剂进行研究。

作为提高经鼻投与中的生理活性肽的吸收的现有方法，可列举出：1)向投与用组合物中添加或配合会促进生理活性肽在鼻腔粘膜上吸收的物质的方法、2)添加或配合会抑制生理活性肽在鼻粘膜上分解的物质的方法、或者3)通过延长生理活性物质在鼻腔粘膜上的滞留时间来提高生理活性肽的吸收的方法。

1)关于添加或配合会促进生理活性肽在鼻腔粘膜上吸收的物质的方法，有添加或配合作为粘膜吸收促进剂的粘液溶解剂的方法。WO2004/078211号公报公开了一种通过添加或配合细胞因子、肽激素、生长因子等生理活性物质和作为基剂的非吸水性且水难溶性的纤维素衍生物(例如乙基纤维素、醋酸纤维素、硝基纤维素等)以及N-乙酰基-L-半胱氨酸等半胱氨酸衍生物或者含活性SH基的醇等粘液溶解剂而使吸收性得到改善的粉末经鼻投与制剂。该发明中记载了：当经鼻投与制剂被喷雾/吸入鼻腔内时，通过作为基剂的非吸水性且水难溶性物质的存在，生理活性肽、粘液溶解剂附着并滞留于鼻腔粘膜，溶解于微量的粘液中，从而产生生理活性肽、粘液溶解剂的局部性高浓度溶液。由于报告有N-乙酰基-L-半胱氨酸的作用是使粘液粘多糖的二硫键开裂(非专利文献1)，因此该发明利用的是通过作为粘液溶解剂的N-乙酰基-L-半胱氨酸使粘液层迅速地液化而使药物高效地扩散，但对作为基剂的醋酸纤维素对药剂的吸收、BA的效果没有进行公开。

2)关于添加或配合有生理活性肽的分解抑制剂的制剂，有添加或配合针对鼻腔粘膜上存在的蛋白酶的抑制剂的方法。日本特开平7-206699号公报中公开了配合有具有丝氨酸蛋白酶抑制活性的甲磺酸加贝酯、甲磺酸萘莫司他的肽经鼻和蛋白质经鼻制剂，该制剂的BA得到改善。

然而，解决课题的手段1)添加或配合粘液溶解剂、以及解决课题的手段2)添加或配合具有蛋白酶抑制活性的物质的方法存在因添加或配合的物质而引起的鼻粘膜刺激性等的报告，因此安全性方面存在问题，寻求一种安全性更优异、生理活性肽的BA发挥更好的经鼻制剂的组合物。

对于3)延长在鼻粘膜上的滞留时间的方法而言，基剂的选择成为特别重要的因素。在现有技术中，可列举出为了提高生理活性肽的粘膜附着性而对基剂赋予增粘性。日本特公昭62-42888号公报中记载了包含具有生理活性的多肽类以及结晶纤维素、α-纤维素、交联羧甲基纤维素钠等吸水性且水难溶性的基剂的粉末经鼻投与用组合物。并公开了：通过使用吸水性且水难溶性的基剂，在向鼻腔内投与时，首先吸收鼻粘膜上的水分，颗粒变成粘稠液体状态适度地分散而不会流动，颗粒滞留在鼻粘膜的附着部位上，高分子量的多肽类与鼻粘膜良好地接触，由此显示多肽类的高吸收性。

日本特开平10-59841号公报中公开了：通过将生理活性肽和结晶纤维素等吸水性且水难溶性的基剂与一定量的羟丙基纤维素、羟甲基纤维素等吸水性且凝胶形成性的基剂组合，此外，关于基剂的粒径，在为吸水性且水难溶性的基剂时使用10微米~350微米的基剂，而在为吸水性且凝胶形成性的基剂时使用粒径为10微米~100微米的基剂，从而在向鼻腔内投与时，生理活性肽在鼻腔内广泛地分布，且通过凝胶形成性的基剂形成凝胶而滞留在鼻腔内，其结果，使药物的最高血中浓度增加。