[发明专利]喹唑啉化合物

说明书

技术领域

本发明涉及药物领域，具体涉及某些喹唑啉化合物、含有所述化合物的组合物及其用途。这些喹唑啉化合物能有效地抑制表皮生长因子受体(EGFR)的过量表达和/或过度活性(overactivity)。

技术背景

表皮生长因子(EGF)与表皮生长因子受体(EGFR)结合能激活酪氨酸激酶活性，并因此可引发导致细胞增殖的反应。EGFR的过量表达和/或过度活性可导致失控的细胞分裂，所述失控的细胞分裂可以是癌症的诱因。因此，能抑制EGFR的过量表达和/或过度活性的化合物是治疗肿瘤的潜在候选物。

发明概述

本发明提供了至少一种选自以下的化合物：

(3aR,6aR)-N-(4-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-甲基六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲酰胺；

(3aS,6aS)-N-(4-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-甲基六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲酰胺；

(3aR,6aR)-N-(4-(3-乙炔基苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-甲基六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲酰胺；

(3aS,6aS)-N-(4-(3-氯-4-(3-氟苄基氧基)苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-甲基六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲酰胺；

(3aR,6aR)-N-(4-(3-氯-4-(3-氟苄基氧基)苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-甲基六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲酰胺；

(3aS,6aS)-N-(4-(3-氯-4-(3-氟苄基氧基)苯基氨基)喹唑啉-6-基)-1-甲基六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲酰胺；和

(3aR,6aR)-N-(4-(3-氯-4-(3-氟苄基氧基)苯基氨基)喹唑啉-6-基)-1-甲基六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲酰胺，

和/或至少一种其药学上可接受的盐。

本发明还提供了一种药物组合物，其包含至少一种药学上可接受的载体和本文所述的至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐。

本发明还提供了一种治疗对抑制表皮生长因子受体的过量表达和/或过度活性有响应的癌症的方法，其包括向需要其的个体施用有效量的本文所述的至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐。

本发明还提供了本发明所述的化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。在一个优选的实施方案中，所述癌症选自肺癌、头颈癌、结肠直肠癌、咽癌、表皮样癌和胰腺癌。

本发明进一步提供了一种抑制表皮生长因子受体的过量表达和/或过度活性的方法，其包括使表皮生长因子受体与有效量的所述的至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐接触。

发明详述

除非它们所应用的上下文显示有不同含义，否则本说明书中所用的下列词汇、短语和符号通用地用于表示下面给出的含义。在全文中下列缩写和术语具有所给出的含义：

本文所述的化合物包括但不限于它们的旋光异构体、外消旋物以及它们的其它混合物。在这些情况下，单个对映体或非对映体、即光学活性形式可通过不对称合成或者通过拆分外消旋物或非对映体混合物来得到。外消旋物或非对映体混合物的拆分可通过例如常规方法来实现，所述常规方法例如在拆分试剂存在下结晶或者使用例如手性高压液相色谱(HPLC)柱的色谱法。

在本文所述的化合物以多种互变异构形式存在的情况下，术语“化合物”包括该化合物的所有互变异构形式。所述化合物也包括晶形，包括多晶型物和包合物。同样，术语“盐”也包括该化合物的盐的所有异构体、外消旋物、其它混合物、Z-和E-形式、互变异构形式和晶形。

“药学上可接受的盐”包括但不限于与无机酸形成的盐，如盐酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、亚磺酸盐、硝酸盐及类似的盐；以及与有机酸形成的盐，如苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟乙基磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐和链烷酸盐如乙酸盐、其中n是0-4的HOOC-(CH₂)_n-COOH的盐及类似的盐。类似地，药学上可接受的阳离子包括但不限于钠、钾、钙、铝、锂和铵。