[发明专利]用于葡萄糖转运抑制的组合物和方法

说明书

相关申请

本申请要求保护2010年3月24日提交的美国临时申请号61/317,062的权益，所述申请的全部内容通过引用结合到本文中。

关于联邦赞助研究的声明

美国国家科学基金通过创新奖助金(HER-0227907)的合作，部分地赞助本工作。美国政府可在本发明中具有一定权利。

发明背景

自2008年起，癌症已超过心血管疾病，成为美国的第一杀手，仅在2008年，估计有565,650个美国人死于癌症。已提出关于癌症的起因的不同理论，并且已制定和开发许多策略用于对抗所述疾病。一些癌症例如乳腺癌的死亡率在过去30年间已显著减少，这主要是因为早期检测而不是因为治疗，而其它癌症例如肺癌和胰腺癌的死亡率实际上却增加。绝对和迫切需要新方法用于进一步改进现存癌症疗法以及用于治疗对其而言仍无有效疗法的那些癌症。葡萄糖剥夺可具有成为这类新型且有效抗癌策略之一的潜力，这是因为在理解Warburg效应上取得的最新进展所致，Warburg效应即癌细胞对增加的葡萄糖转运和葡萄糖代谢(主要是糖酵解)增加的和“沉迷的”依赖。

几乎所有癌症的共同特征之一以及亦可能是它们的共同弱点之一，为增加的葡萄糖摄取以及对于将葡萄糖作为细胞生长和增殖的结构单元来源、能源或二者的增加的依赖性。尽管癌症并非单一疾病，但是不同的癌症特别是实体恶性瘤的确共享一些共同特征。这类共同特征之一为，它们均比正常细胞长得快并因此需要更多合成前体和更多能量来维持其加速的生长和增殖速率。正常细胞可将不同的化学品(例如氨基酸、脂质和葡萄糖)用作其能源。

与典型细胞相比，用于癌细胞的生物合成材料和能量的优选来源为葡萄糖。例如，健康结肠细胞从短链脂肪酸特别是丁酸盐中得到其能量供应的60-70%。丁酸盐经由单羧酸转运体MCT1转运穿过结肠上皮的管腔膜。已发现显示降低水平的MCT1的癌样品，表达高亲和力葡萄糖转运体GLUT1，这表明在转变成恶性期间就结肠上皮中的能源/生物合成来源而言存在从丁酸盐到葡萄糖的转换。

与体内正常细胞相比，几乎所有癌细胞在体内具有增加的葡萄糖供应和代谢，这是已通过正电子发射断层扫描(PET)提供的最强有力的证据片段(图14)。在癌症的PET扫描中，将作为不可代谢葡萄糖类似物的¹⁸F标记的2-脱氧葡萄糖(2-DG或FDG)用作示踪物。在扫描中发亮的区为捕获较多FDG的器官、组织、细胞以及癌症。斑点越亮表示FDG浓度越高。与许多其它PET扫描一样，此特异性PET扫描显示，原发癌和转移癌(接近肺和腋窝)二者均比周围正常细胞含有更高的FDG浓度，提供了癌细胞相对于正常细胞具有增加的葡萄糖摄取的有力证据。对不同癌症类型(包括原发癌和继发转移癌二者)的PET扫描显示，与环绕肿瘤的正常细胞和组织相比，几乎所有研究的肿瘤“捕获”明显更多FDG。此外，PET扫描研究已将预后不良和增加的肿瘤侵占性与增加的葡萄糖摄取和增量调节的葡萄糖转运体一致地关联。尽管已提出多种理论来解释在癌细胞内使用葡萄糖的机制，但是本领域存在几乎一致共识：不论葡萄糖在其吸收后如何被癌细胞使用，在几乎所有恶性瘤中葡萄糖摄取为增加的。癌细胞增加的葡萄糖摄取及其伴随增加的葡萄糖代谢可以是、应当是并且已成为用于深入细致的的基础和临床研究以及用于开发新抗癌疗法的一般靶标。

在1920年代，Warburg发现，即使在充足氧气存在下，癌细胞仍优选通过在胞质溶胶中的糖酵解来代谢葡萄糖，而不像在正常细胞中通过在线粒体中的氧化磷酸化来代谢葡萄糖。这看似矛盾，因为糖酵解在生成ATP上效率更低。已表明这类向糖酵解的转换赋予癌细胞一些选择优势，用于在独特的肿瘤微环境中生存和增殖。因加速的生长速率和不足的供氧所致，结节中的大部分癌细胞处于含氧量低的环境，迫使癌细胞通过增加葡萄糖转运体、糖酵解酶和线粒体代谢抑制剂的表达来向糖酵解转变。然而，Warburg效应不能仅通过对缺氧的适应来解释，因为即使在存在充足氧气时，癌细胞仍优选糖酵解。这有可能涉及其他的分子机制。