[发明专利]新抗CD98抗体及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种新的抗CD98抗体，进一步涉及一种利用新抗CD98抗体的自身免疫疾病治疗剂。更具体地，本发明涉及一种糖尿病(尤其是1型糖尿病)治疗剂以及类风湿性关节炎治疗剂。

背景技术

CD98是一种大约120kDa的异二聚体糖蛋白，在细胞膜上广泛表达，被认为与氨基酸转运、与增加的细胞膜表达相关的细胞融合、以及整联蛋白介导的粘附有关。作为CD98的结构，由大约80kDa的II型跨膜蛋白CD98hc(重链：4F2hc,SLC3A2)和6种大约40kDa的轻链(LAT1,LAT2,y+LAT1,y+LAT2,xCT,asc)中的一种通过二硫键形成异二聚体，该异二聚体起氨基酸转运者的功能。CD98的重链(CD98hc)起将二聚体移动到细胞膜的功能，而轻链(lc)被认为起转运蛋白的功能。

CD98hc首先是作为T细胞活化蛋白被发现的，并且是一种具有多种功能的糖蛋白。作为其功能，其在生长中的淋巴细胞及其他具有高增殖能力的细胞中高表达，并且在促进肿瘤形成的整联蛋白依赖性信号转导(integrin dependent signaling)中起关键作用。

CD98所参与的氨基酸转运系统由6种转运蛋白(大约40kDa的轻链)之一构成——这6种转运蛋白反映了要作为底物的氨基酸分子的多样性——并且根据转运底物选择性和Na⁺依赖性被归类于各种转运系统。例如，它与特定的转运蛋白(LAT1,LAT2,y+LAT1,y+LAT2,xCT,asc)形成二硫键，上述转运蛋白对应于中性氨基酸转运系统L、小型中性氨基酸转运系统asc、中性和碱性氨基酸转运系统y+L、胱氨酸、和碱性及中性氨基酸转运系统x-c。CD98重链存在于上皮细胞的血管侧的细胞膜上，承担将上述转运蛋白运送到血管侧的细胞膜的功能。

此外，已知CD98在多种癌细胞中高表达。其原因被认为是中性氨基酸的转运蛋白的过表达，这是由于癌细胞为了促进细胞增殖，需要积极地摄取对增殖而言必要的必需氨基酸。例如，L-型氨基酸转运蛋白1(LAT1)作为在癌细胞中特异性高表达的氨基酸转运蛋白而被克隆(Kanai et al.,J.Biol.Chem.(1998),273,23629-23632)。LAT1与CD98重链形成复合物，并以不依赖钠离子的方式转运具有长侧链的氨基酸，如亮氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、甲硫氨酸、组氨酸等。已知LAT在除了脑、胎盘、骨髓和睾丸之外的大多数正常组织中表达低或者不表达，但在人恶性肿瘤如结肠直肠癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、肾癌、喉癌、食道癌、肺癌等的组织中其表达与CD98一起升高(非专利文献1)。

因此，CD98重链和轻链(LAT1)的表达降低以及氨基酸摄取的抑制被认为可能遏制肿瘤生长。已经有人报道了在癌症移植小鼠模型中通过降低轻链(LAT1)的表达遏制了肿瘤生长(专利文献1)。因此，人们认为LAT1活性的遏制可能是有希望的癌症治疗方法。

此外，有报道称为了抑制CD98(重链和轻链的复合物)的氨基酸输送，在癌症移植小鼠模型中使用抗CD98抗体获得了遏制癌细胞的效果(专利文献2、3)。由此，人们对使用抗CD98抗体作为抗癌剂进行了多种多样的尝试。但是目前与作为抗癌剂之外的用途相关的工作几乎还尚未开展。

【文献列表】

【专利文献】

专利文献1:JP-A-2000-157286

专利文献2:JP-A-2009-189376

专利文献3:WO2007/114496

【非专利文献】

非专利文献1:Yanagida et al.,Biochem.Biophys.Acta,(2001),1514,291-302

发明内容

发明要解决的问题

本发明致力于提供新的抗CD98抗体，以及使用该抗体的自身免疫疾病治疗药。具体而言，本发明旨在提供使用抗CD98抗体的1型糖尿病或类风湿性关节炎治疗药。

解决问题的手段

由于CD98敲除小鼠在胚胎早期就会死亡，人们认为CD98在氨基酸转运中起重要作用。因此，本发明人为了促进糖尿病疾患中细胞对糖的摄入和消费，研究了对细胞摄入氨基酸的抑制。