[发明专利]含有非酸性乳香油分馏物的组合物作为用于提高生物制剂的生物利用度的生物增强剂

说明书

发明领域：

本发明提供非酸性乳香低极性树胶脂提取分馏物（BLPRE）、乳香挥发性油分馏物（BVOIL）或含有BLPRE和BVOIL的乳香油分馏物（BOIL）用于提高生物制剂的生物利用度。

本发明提供的用于提高生物制剂的生物利用度的组合物，其至少含有选自乳香油（BOIL）、乳香挥发性油（BVOIL）及乳香低极性树胶脂提取物（BLPRE）中的一种组分及结合一种生物制剂。

发明目的：

许多药物、中草药成分及生物活性分子在体外对疾病或障碍都是非常有效的。然而，其中一些在体内（温血动物）没有效果或者没有生物可利用性。因此，研究、识别及发明安全和有效的制剂来帮助提高药物成分的生物利用度是非常重要的。在本发明中，发明者筛选了大量的来自于植物、动物和微生物的提取物、分馏物、植物化学成分和化合物。

发明背景：

自古以来乳香树胶脂已经具有广泛的用途。例如，例如齿叶乳香树植物的树胶脂就长期被印度医药系统的草药人业人士用于治疗类风湿关节炎和痛风。树胶脂的各种提取物在实验室动物上均显示了潜在的消炎和抗动脉粥样硬化活性[CuaZ-Perolin et al., ArteriosclerThrombVascBiolFeb 2008]。据发现，乳香提取物是一种潜在的抗关节炎药[Kimmatkar et al ; Phytomedicine. 2003, 10 (1): 3 -7] 。乳香树胶脂及其提取物在人体临床测试中还被证实能显著改进疗效，显示了体内消炎效果[E Ernest, BMJ 2008; 337: a2813]。

乳香树胶脂及其提取物具有消炎作用是由于一组三萜酸，即乳香酸，是从齿叶乳香的树胶脂中分离获得的。乳香酸通过抑制5-脂氧合酶（5-LOX）显示出消炎作用。5-LOX是花生四烯酸合成白三烯时的一种关键的酶。白三棱被认为与多种炎症疾病的发生和发展有关。此外乳香酸抑制5-脂氧合酶，从而抑制人体白细胞弹性蛋白酶（HLE），一种不同促炎症路径的酶［Safayahi, H., et. al., J . Pharmacol . Exp . Ther., 1997: 281 ; p 460-463］。3-O-乙酰基-11-酮-β-乳香酸（AKBA）在其同类中是生物学活性最强的成分，其抑制5-LOX 的IC₅₀为1.5 μM[Sailer, E.R. , et. al., British J. Pharmacol., 1996: 117; p 615-618] 。

美国专利US5716928和US5665386涉及一种增加口服疏水药物化合物的生物利用度的方法，包括当需要化合物治疗的哺乳动物口服药物化合物的同时，伴随足够量的精油或精油组分，使得在存在精油或精油组分时化合物的生物利用度大于没有精油或精油组分时化合物的生物利用度，其中精油或精油组分在0.01wt或更少浓度时具有10%的抑制活性，通过测量环孢素转变为羟基化产物的减少来分析，利用在1毫升的0.1MPH7.4的磷酸钠缓冲液中含有250mug大鼠肝脏微粒体、1mu环孢素及1mM还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）的分析系统。

要求了德国专利DE-A10041217的优先权的PCT 申请WO02/15916公开了源自乳香的二氢乳香酸，其药物可接受的盐及氢化提取物。所述公开的专利建议使用这些化合物来预防和/或治疗不受欢迎的身心疾病，尤其是身体、身心和精神疾病，如由白三烯形成量的增加、白细胞弹性蛋白酶或血纤维蛋白溶酶活性的升高引起的炎症过程。

根据发明人的了解，现有技术中没有涉及将非酸性乳香低极性树胶脂分馏物（BLPRE）、乳香挥发性油分馏物（BVOIL）或含有BLPRE和BVOIL的乳香油分馏物（BOIL）用于在温血动物中增加生物制剂的生物利用度。

大约有30％的年长的美国人没有得到所有必需营养物质的饮食需求。在用尽必需的营养物质时，食物- 药物相互作用的危害是众所周知的。老年人需要增加药物的使用是不可避免的。例如，使用特定的抗生素会降低钙和铁的吸收，而EDTA螯合疗法会降低锌、铁、铜和镁的吸收。

此外，许多使癌症和心血管疾病的风险增加的食物必须从饮食中去除，从而进一步消耗掉必需营养物质的来源。例如，维生素B和维生素D的良好来源，如红色肉类、肝、蛋黄、奶酪和奶制品，往往是受限制的，因为他们的胆固醇含量高。