[发明专利]用作药物、特别是用于治疗癌症的肽

说明书

本发明涉及包含至少一种特殊肽的药物组合物，及其作为药物在治疗癌症中的应用。

对于癌症的治疗而言，通常存在三种类型的疗法：以移除肿瘤为目的的手术、以通过射线破坏肿瘤为目的的放射疗法、和药物治疗（化学疗法）。手术和放射疗法为患者难以忍受的彻底性治疗。此外，由于这三种治疗是互补的，因此，通常它们必须联合使用。它们必须在程序化策略的背景下联合使用。

关于药物治疗，它们的目的是通过施用抗癌药物来治疗不仅仅是受影响的器官，并且还有全身。因此，与仅在局部治疗肿瘤的手术和放射疗法不同，只有药物治疗具有全身性作用，这使得有可能治疗已经扩散或正在扩散过程中的肿瘤。存在几种类型的药物治疗：细胞毒化学疗法和激素疗法是最常规的；免疫疗法、基因疗法和非细胞毒疗法尚处于研究过程中。

文献WO 00/02581涉及一种肽在生产旨在治疗或预防癌症的药物中的应用，所述肽具体由序列EARPALLTSRLRFIPK、DGLRPIVNMDYVVGAR、GVPEYGCVVNLRKTVVNF、ILAKFLHVVL或ELLRSFFYV组成。

来自Biochimica et Biophysica Acta,2008,2797至2805页的由Bibiana Monson de Souza和Mario Sergio Palma发表的出版物“通过将氢/氘交换与电喷雾电离质谱组合来监测聚阳离子短肽在脂质双层模型中的定位（Monitoring the positioning of short polycationic peptides inmodel lipid bilayers by combining hydrogen/deuterium exchange andelectrospray ionization mass spectrometry）”描述了电喷雾电离质谱在分析Apoica-MP INWLKIAKKVAGML-NH2肽的氢/氘交换性质中的应用。

尽管该领域中已有深入的研究，但目前还没有药物能够同时有效地治疗癌症并保护人或动物体的健康细胞。目前的化学疗法总是引起严重程度或大或小的副作用。

本发明的目的是提出能够避免全部或部分这些副作用的新的肽类药物和新的药物组合物。

为达到该效果，本发明的主题是包含至少一种选自序列SEQ.2至SEQ.25的序列的肽。

本发明还涉及包含至少一种选自序列SEQ.1至SEQ.25的序列的肽，所述肽用作药物。

优选地，序列SEQ.1至SEQ.25的肽被用于治疗癌症。

具体地，被用作治疗癌症的活性成分的肽的序列如下所示（表I）：

表I

申请人对SEQ.1至SEQ.25这些肽的研究有可能出人意料地证实，这些肽对癌细胞具有细胞毒活性，同时对待治疗的宿主的细胞具有非常弱的毒性或者无毒性。事实上，本发明的活性肽特异性地改变癌细胞的微管。

微管是细胞骨架的三个丝状网络之一的组成成分，是复杂的、不稳定的聚合物，微管的基本单元是α-和β-微管蛋白二聚体。例如，它们负责多种细胞运动、轴突运输、或运动性，特别是，它们提供用于形成有丝分裂纺锤体的基本材料。微管不断地重新形成不同长度的中空管。因此，通过破坏癌细胞的微管动力学，本发明的肽还起到阻止癌细胞增殖的抗有丝分裂剂的作用（减慢或阻止癌细胞的有丝分裂）。

本发明的活性肽还显现出特异性地改变癌细胞的质膜，并且显现出在宿主生物体的健康细胞中不引起这些相同的改变。这可以通过以下这一事实得到解释：由于所述活性肽具有聚阳离子的性质，因此它们会作用在富含负电荷的癌细胞的质膜上。

因此，本发明的活性肽作用在两种不同的细胞隔室上：癌细胞的细胞内的细胞骨架和质膜。

仅包含10至14个氨基酸的活性肽还具有非常容易合成的优点。

优选地，表I中所引用的肽被用作治疗癌症的药物，具体地，可有效地治疗乳腺癌、胶质母细胞瘤、脑癌、子宫颈癌、结直肠癌、皮肤癌、子宫内膜癌、胃癌、肝癌、和胃肠道间质癌、恶性血液病（白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤（霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤）、肝细胞癌、卡波西氏肉瘤、喉癌、间皮瘤、食管癌、眼癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、皮肤（特别是口腔）癌、肺癌、前列腺癌、横纹肌肉瘤、肾癌、乳腺癌、睾丸癌和甲状腺癌、软组织癌、膀胱癌、骨髓瘤（骨癌）和浆细胞瘤。