[发明专利]包含CCR5拮抗剂、HIV-1蛋白酶抑制剂和药代动力学增强剂的组合疗法

说明书

发明领域

本发明涉及用于CCR5嗜性HIV-1(CCR5 tropic HIV-1)感染的未治疗过的患者(treatment-na?ve patients)的新型组合疗法。

发明背景

用于HIV-1感染的未治疗过的患者的常规方案是基于多种药物的鸡尾酒疗法，该疗法通常包括两种NRTI和典型地是非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)或蛋白酶抑制剂(PI)的第三种药物。这种方案的典型的例子是Atripla?，这是包含依非韦伦(efavirenz) – 一种NNRTI – 600 mg、恩曲他滨(emtricitabine) – 一种NRTI – 200 mg和富马酸替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate)  – 一种HIV-1核苷类似物逆转录酶抑制剂(nRTI) – 300 mg的固定剂量组合。另一个例子是在国际化、多中心、开放标签(open-label)、非劣效性(non-inferiority)的96周CASTLE研究中测试的组合，其中将440位未治疗过的患者随机化每天一次接受Reyataz^?(硫酸阿扎那韦(atazanavir sulphate)) – 一种HIV-1蛋白酶抑制剂(PI) – 300 mg和利托那韦(ritonavir) – 另一种HIV-1 PI – 100 mg，443位患者随机化每天两次接受共同配制的洛匹那韦(lopinavir) – 另一种HIV-1 PI – 400 mg和利托那韦100 mg。将阿扎那韦/r和洛匹那韦/r与每天一次剂量的Truvada^?(即，恩曲他滨200 mg和富马酸替诺福韦酯300 mg的固定剂量组合)组合。在48周时阿扎那韦组(arm)遇到了实现检测不到的病毒载量(被定义为低于50拷贝/ mL的HIV-1 RNA)的非劣效性的主要终点。

由于领域中存在着关于核苷类似物的毒性的担忧，对于未治疗过的患者需要HIV-1 NRTI节约型方案(HIV-1 NRTI-sparing regimen)。此外，通过提供包含属于目前的方案的额外或不同的治疗性类别的药物的方案而拓宽对于未治疗过的患者的选择是有益的，因为可以降低病毒耐受的风险以及拓宽管理具有耐受核苷的病毒的患者的选择。

然而，今天，已知的鸡尾酒疗法中包括的每种药物的相对贡献仍然不确定，不可能预测，例如，从现有的组合去除NRTI是否会破坏协同活性或有利的互补耐受特征。通过在健康志愿者中的研究不能阐明这些方面，因为它不是简单的安全问题，但是关于HIV-1病毒对治疗的反应还存在不确定性。

趋化因子受体CCR5对炎症和感染性疾病的病理生理学的核心作用是已知的。发现CCR5共受体拮抗剂通过阻断宿主细胞上的gp-120病毒糖蛋白和CCR5趋化因子受体之间的相互作用而抑制HIV-1与宿主细胞的融合。以这种方式，CCR5拮抗剂能够防止细胞的感染，代表了HIV治疗的有效机制。本领域许多公开提供了不同化学类别的CCR5受体调节剂。代表性公开是Mills等.WO 98/25617，其涉及作为趋化因子受体活性的调节剂的取代的芳基哌嗪。进一步公开是WO 98/025605；WO 98/025604；WO 98/002151；WO 98/004554；和WO 97/024325，WO 00/38680和WO 01/90106。

EP-A-1284974中还公开了也称为马拉维罗(maraviroc)的N-{(1S)-3-[3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-外-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯丙基}-4,4-二氟环己烷甲酰胺；尤其见实施例4、6和7。马拉维罗是首个口服的批准药物，其属于CCR5拮抗剂类别。像所有CCR5拮抗剂，马拉维罗排他地通过CCR5共受体阻断HIV-1病毒的进入。因此，马拉维罗可以被定义为选择性CCR5拮抗剂，可用于治疗感染HIV-1病毒的CCR5嗜性版本的患者。