[发明专利]无溶剂化晶体依泽替米贝盐酸盐D型的制备

说明书

相关申请的参考

本申请是于2011年3月4日提交的共同未决的美国专利申请号13/041,136的部分续展，该申请通过引用合并入本申请中，并且该申请要求35U.S.C.§119下于2010年9月10日提交的美国临时申请号61/460,745和于2010年6月7日提交的美国临时申请号61/352,377的权益。此外，本申请要求在35U.S.C.§119下的美国临时申请号61/,的权益，其是从于2010年11月12日提交的美国实用新型专利申请号12/945,688、于2010年9月10日提交的美国临时申请号61/460,745、以及于2010年6月7日提交的美国临时申请号61/352,377转化的，其中的每一个通过引用合并入本申请中。

背景技术

依泽替米贝盐酸盐（盐酸依泽替米贝，Ezatiostat hydrochloride）是依泽替米贝的盐酸加成盐。依泽替米贝，也称为TLK 199或TER 199，是以下化学式的化合物：

已显示依泽替米贝（Ezatiostat）引发HL-60前髓细胞性（早幼粒细胞性，promyelocytic）白血病细胞体外分化，加强细胞毒素剂在体外和体内两者中的活性，以及刺激正常人外周血中所有三个造血祖细胞系的集落形成。在临床前试验中，已显示依泽替米贝提高正常动物中，以及通过用顺铂或氟尿嘧啶处理而去除白细胞的动物中的白细胞产生。相似的效果可以提供治疗骨髓增生异常综合征（MDS）的新方法。

很多病症，包括MDS（骨髓增生异常综合征），是前白血病的一种形式，在前白血病中，骨髓产生不足水平的三种主要血液要素（白细胞、红细胞、和血小板）中的一种或多种，这些病症的特征为耗竭骨髓（depletedbone marrow）。骨髓抑制也是很多标准化学治疗药物的常见毒性效应，其特征为骨髓中降低的血细胞水平和降低的新血细胞形成。

临床实验中研究了可注射的脂质体制剂中依泽替米贝盐酸盐用于治疗MDS，由Raza,et al.J.Hem.Onc.,2:20（2009年5月13日在线发表）报道的此试验的结果，证明了TLK199的给予是良好耐受的，并且致使多系血液改善。在临床实验中已评估了片剂制剂中的盐酸依泽替米贝用于治疗MDS，如由Raza et al.,Blood，113:6533-6540（2009年4月27日在线预发表）和Quddus et al.,J.Hem.Onc.,3:16（2010年4月23日在线发表）的单个患者报告报道的，并且目前临床实验中正在评估其用于治疗MDS以及用于严重慢性特发性中性粒细胞减少症。

目前已发现，出乎意料地，依泽替米贝作为单独的无溶剂化多晶型D存在，相比于依泽替米贝的溶剂化物和水合多晶型，证明其较高的多晶型稳定性和化学稳定性。参见于2011年3月4日提交的名为“CrystallineEzatiostat Hydrochloride Ansolvate（无溶剂化晶体依泽替米贝盐酸盐）”的美国专利申请号13/041,136，通过引用其整体合并入本文中。稳定的无溶剂化形式适宜用作片状剂型以治疗性给予依泽替米贝。参见于2011年3月29日提交的名为“Tablet Formulation Of Ezatiostat（依泽替米贝的片剂制剂）”的美国专利申请号13/075,116，通过引用其整体合并入本文中。考虑到依泽替米贝在各种治疗应用中的有用性，以及用于其给予的适宜无溶剂化多晶型和剂型的出乎意料的发现，需要制备足以用于临床研究和潜在商业化的量的依泽替米贝和无溶剂化依泽替米贝盐酸盐多晶型D。

虽然有合成依泽替米贝的报道（Lyttle et al.,J.Med.Chem.,37:189-194,1994，和美国专利号5,955,432），但是这些方法使用了昂贵的保护基团，如芴基甲氧基羰基（F-moc，参见Lyttle等，同上)或需要复杂中间体，如噁唑烷酮（美国专利号5,955,432，同上)，其致使这些方法对于商业大规模放大不太有吸引力。

发明内容