[发明专利]对表现ACAT2抑制活性的代谢酶稳定的啶南平（Pyripyropene）衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及具有极优异的胆固醇酰基转移酶同工酶2(以下，简称为ACAT2)抑制活性的啶南平(Pyripyropene)A衍生物，更详细而言，1位或者11位的一方或两方被并非乙酰氧基的酰氧基取代的衍生物、11位被羧基、烷氧基羰基、或芳基氨基甲酰基取代的衍生物、或者1、11位被环状缩醛取代的啶南平A衍生物。

背景技术

据称，会向心肌梗塞、脑中风等直接关系到死亡的疾病发展的风险高的高脂血症、动脉硬化症在日本的患者数包括无自觉症状的后备军在内已高达3000万人。就连在动脉硬化性疾病指南被修订过的现在，经历该过程的死亡仍占据死因的上位。高脂血症、动脉硬化症不仅在日本成为重大的健康问题，而且在欧美各国也成为重大的健康问题。

现在，作为动脉硬化症的预防治疗药，主要使用特异性抑制羟基-3-甲基戊二酰補酶A(hydroxy-3-methylglutaryl Co-A)(以下，简称为HMG-CoA)还原酶的他汀类药品。他汀类药品是自2001年连续8年以来世界上销售最多的药品，在2008年度的销售数量排名前30中有2个产品入围，并且被广泛使用。但是，现实中证实他汀类药品只取得30～40％的发病抑制效果，接受治疗的患者中有半数未能抑制心血管疾病等(非专利文献1)。

作为动脉硬化症的预防治疗药的HMG-CoA还原酶抑制剂未充分抑制心血管疾病等的理由认为是由于动脉硬化的发病机理复杂并且遗传、糖尿病、药物等各种要因重叠而发病的情况居多。因此，需要结合各个患者的病情进行诊断和治疗。

因此，当务之急是开发具有与他汀类药品作用机制不同、能够期待抑制冠状动脉下的发病、消退冠状动脉病变的新型作用机制的药品。但是，现状是代替他汀类药品的药品的开发几乎无法开展。

胆固醇酰基转移酶(以下，简称为ACAT)是在胆固醇中引入酰基的酶，被期待成为向他汀耐性的动脉硬化症的治疗、对应各个病情的定制(tailor-made)医疗发展的药物靶标(drug target)。该酶作为长年预防治疗动脉硬化药的重要靶分子备受瞩目，不断开发出许多合成ACAT抑制剂，由于副作用和未确认到充分的效果，因此尚未结合到临床上的实用化中(非专利文献2)。

在此种情况下，最近证实ACAT存在有在生体内的机能、局部分布不同的两种同工酶即ACAT1和ACAT2(非专利文献3)。ACAT1广泛分布在生体内的多种细胞和组织中，尤其在巨噬细胞和平滑肌细胞中高表达，在动脉壁中发生由动脉硬化症所致的巨噬细胞泡沫化。另一方面，ACAT2在小肠和肝脏中特异性表达，在各个组织中参与食物性胆固醇的吸收和超低密度脂蛋白的分泌。由此证实ACAT1和ACAT2在生体内的机能的不同，有关以ACAT为靶的药物开发，已越发认识到明确其选择性的重要性。

迄今为止在开发途中被中止的合成ACAT抑制剂已证实具有ACAT1的选择性抑制(例如Wu-V-23)、或者ACAT1和ACAT2两同工酶的抑制(例如阿伐麦布(avasimibe)、帕替麦布(pactimibe))的特性(非专利文献4)。

此外，在考虑最近发表的基因敲除小鼠的结果(非专利文献5)时，也迫切期待从ACAT2选择性抑制剂的药物开发的可能性。但是，作为ACAT2选择性抑制剂而报道的药物只有具有下式所示的结构的啶南平A(非专利文献6)(非专利文献7)，到目前为止还未找到以ACAT2选择性抑制剂为目标的药物开发研究。

【化学式1】

(啶南平A)

已经公开的是啶南平A的1位、7位和/或11位被取代的啶南平衍生物抑制ACAT2(专利文献1)，但是其中并未公开和启示有关抑制ACAT2而不被代谢酶分解的内容。

非专利文献1：Libby，J.Am.Coll.Cardiol.，Vol.46，pp.1225-1228，2005

非专利文献2：Meuwese et al.，Curr.Opin.Lipidol.，Vol.17，pp.426-431，2006

非专利文献3：Chang et al.，Acta.Biochim.Biophys.Sin.，Vol.38，pp.151-156，2006年

非专利文献4：Farese，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.，Vol.26，pp.1684-1686，2006