[发明专利]IRE-1α抑制剂

权利要求书

1.一种化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物直接抑制体外IRE-1α活性并且由选自由以下组成的组的结构式表示：

a.结构式(A)：

其中：

R3和R4独立地是氢；卤素；羟基；任选地取代的烷基；或任选地取代的烷氧基；或任选地取代的烷基氨基。烷基的或烷氧基和烷基氨基的任选取代基是(1)含有N或O原子且任选地被C1-C3全氟烷基取代的C1-C6烃链，和(2)可包含1或2个选自N、O和S的杂原子且任选地被C1-C3全氟烷基取代的环烷基；

Q5、Q6、Q7和Q8(在通篇说明书中可与Q₅、Q₆、Q₇和Q₈互换地使用)与它们所连接的苯环一起形成苯并稠环。在一些实施方案中，Q7是连接Q6和Q8的键。所述苯并稠环可以是或可以不是完全芳族的。

Q5是CR5、CR5R5′、N、NR5、NC＝OR5、O、S或C＝O；

Q6是CR6、CR6R6′、N、NR6、NC＝OR6、O、S或C＝O；

Q7是CR7、CR7R7′、N、NR7、NC＝OR7、O、S、C＝O或键；且

Q8是CR8、CR8R8′、N、NR8、NC＝OR8、O、S、C＝O，

前提是：Q5、Q6、Q7(当不是键时)和Q8中的至少一个必须是选自N、S和O的杂原子且Q5、Q6、Q7和Q8不形成O-O、O-N、O-S或O＝C-C＝O键。

R5、R5′、R6、R6′、R7、R7′、R8和R8′独立地是氢；R21；烯基、炔基或苯基，其各自任选地被1、2或3个独立选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、-CN、烷基、全氟烷基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、全氟烷氧基、和被1、2或3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的5-或6-元杂芳基：卤素、-CN、烷基、全氟烷基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、全氟烷氧基、和其中n是0、1或2；或R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成5-元环烷基，前提是：

1.R5、R5′、R6、R6′、R7、R7′、R8和R8′不同时为氢；

2.当R5、R5′、R6、R6′、R7、R7′、R8和R8′独立地是或时，Q5、Q6、Q7和Q8中没有一个是N、O或S；且

3.当R5、R5′、R6、R6′、R7、R7′、R8和R8′独立地是被1、2或3个独立地选自和的取代基取代的5-或6-元杂芳基时，那么或与所述5-或6-元杂芳基的碳原子连接；

R9和R10独立地是氢；烷基；烷氧基烷基；全氟烷氧基烷基；任选地被1、2或3个独立地选自R21的取代基取代的芳基；任选地被1、2或3个独立地选自R21的取代基取代的5-或6-元杂环；任选地被1、2或3个独立地选自R21的取代基取代的5-或6-元杂芳基；或其中n是0、1、2或3；或

R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成含有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的杂环，其任选地被1、2或3个独立地选自R11的取代基取代；

R11是氢；烷基；芳基；含有1或2个选自N、O和S的杂原子的杂芳基；芳基烷基；杂芳基烷基，其中所述杂芳基含有1或2个选自N、O和S的杂原子；或

R12是氨基；烷氧基；任选地被1、2或3个独立地选自R11的取代基取代的芳基；具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子且任选地被1、2或3个独立地选自R11的取代基取代的5-或6-元杂环；或具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子且任选地被1、2或3个独立地选自R11的取代基取代的5-或6-元杂芳基；

R13是烷基；烷氧基烷基；全氟烷氧基烷基；任选地被1、2或3个独立地选自R21的取代基取代的芳基；任选地被1、2或3个独立地选自R21的取代基取代的5-或6-元杂环；任选地被1、2或3个独立地选自R21的取代基取代的5-或6-元杂芳基；或其中n是0、1、2或3；且R14是氢或R13；或

R13和R14与它们所连接的氮一起形成含有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的杂环，其任选地被1、2或3个独立地选自R16的取代基取代；

R15是氨基；烷氧基；任选地被1、2或3个独立地选自R21的取代基取代的芳基；具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子且任选地被1、2或3个选自R21的取代基取代的5-或6-元杂环；或具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子且任选地被1、2或3个选自R21的取代基取代的5-或6-元杂芳基；

R16是氢；烷基；芳基；含有1或2个选自N、O和S的杂原子的杂芳基；芳基烷基；杂芳基烷基，其中所述杂芳基含有1或2个选自N、O和S的杂原子；氨基；或

R17是烷基；烷氧基烷基；全氟烷氧基烷基；任选地被1、2或3个独立地选自R21的取代基取代的芳基；任选地被1、2或3个独立地选自R21的取代基取代的5-或6-元杂环；任选地被1、2或3个独立地选自R21的取代基取代的5-或6-元杂芳基；或其中n是0、1、2或3；且R18是氢或R17；或

R17和R18与它们所连接的氮一起形成含有1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子的杂环，其任选地被1、2或3个独立地选自R20的取代基取代；

R19是烷氧基；任选地被1、2或3个独立地选自R21的取代基取代的芳基；任选地被1、2或3个独立地选自R21的取代基取代的5-或6-元杂环；或任选地被1、2或3个独立地选自R21的取代基取代的5-或6-元杂芳基；

R20是具有1或2个选自N、O和S的杂原子且任选地被1、2或3个独立地选自R21的取代基取代的5-或6-元杂环；任选地被1、2或3个独立地选自R21的取代基取代的5-或6-元杂芳基；或R21；且

R21是卤素、全氟烷基、全氟烷氧基、-CN、-CONH₂、-CON(CH₃)₂、烷基、烷氧基、羟基烷基或烷氧基烷基，

除了从下面结构式(A-1)、(A-2)、(A-3)、(A-4)、(A-5)、(A-6)和(A-7)中排除的化合物；

b.结构式(A-1)：

(A-1)

其中R3、R4、R5和R6如结构式(A)中所定义，前提是如果R3和R4均是氢且R5是甲基，那么R6不能为乙基或未被取代的苯基；

c.结构式(A-2)：

(A-2)

其中R3、R4、R5、R5′、R6、R7、R7′、R8和R8′如结构式(A)中所定义；

d.结构式(A-3)：

(A-3)

其中：

R3、R4、R6和R7如结构式(A)中所定义，前提是：

i.如果R3和R4是氢且R6是任选地取代的苯基，那么R7不能是任选地取代的苯基、氢、甲基或CH₂O(CH₂)₂；

ii.如果R3和R4是氢且R6是甲氧基，那么R7不是甲基或未被取代的苯基；

iii.如果R3是乙基，R4是氢，R7是甲基，那么R6不是氟苯基；

iv.如果R3是卤素且R4和R7是氢，那么R6不是溴苯基；且

v.如果在以下任一种情况下：

iii.R3是卤素且R4是氢；或

iv.R3和R4中的一个是甲基而另一个是氢，

那么R6和R7不能均为甲基。

vi.具有结构式(A-4)：

(A-4)

其中R3、R4、R5、R5′、R6、R6′、R7、R8和R8′如结构式(A)中所定义。

e.具有结构式(A-5)：

(A-5)

其中R3、R4、R6、R7和R8如结构式(A)中所定义；

f.具有结构式(A-6a)：

(A-6a)

其中：

R3、R4和R6如结构式(A)中所定义；

g.结构式(A-6b)：

(A-6b)

其中：

R3、R4和R6如结构式(A)中所定义；

h.结构式(A-7a)，其可作为两种互变异构体的混合物存在：

(A-7a)

其中R3、R4和R6如结构式(A)中所定义；

i.结构式(A-7b)：

(A-7b)

其中R3、R4和R6如结构式(A)中所定义且R7是氢或C1-C3烷基；

j.具有结构式(A-7c)：

(A-7c)

其中R3、R4和R6如结构式(A)中所定义且R5是氢或C1-C3烷基；

k.结构式(A-8a)：

(A-8a)

其中：

R3、R4和R6如结构式(A)中所定义；

j.结构式(A-8b)：

(A-8b)

其中：

R3、R4和R6如结构式(A)中所定义；

k.结构式(A-9a)：

(A-9a)

其中：

R3、R4和R6如结构式(A)中所定义；

1.结构式(A-9b)：

(A-9b)

m.结构式(A-10a)：

(A-10a)

其中：

R3、R4和R6如结构式(A)中所定义；

n.结构式(A-10b)：

(A-10b)

其中：

R3、R4和R6如结构式(A)中所定义；

o.结构式(A-11a)：

(A-11a)

其中：

R3、R4和R6如结构式(A)中所定义且R5是氢或C1-C3烷基；以及

p.结构式(A-11b)：

(A-11b)

其中：

R3、R4和R6如结构式(A)中所定义且R7是氢或C1-C3烷基。