[发明专利]生产F-18标记的β-淀粉样蛋白配体的方法

说明书

技术领域

本发明涉及方法，所述方法提供了获得[F-18]氟聚乙二醇化(芳基/杂芳基乙烯基)-苯基甲基胺衍生物的途径。

背景技术

阿兹海默氏病（AD）是以记忆、认知和行为稳定性丧失为特征的进行性神经变性障碍。在病理学上，AD通过由β-淀粉样肽（Aβ）的纤维状沉积物构成的细胞外老年斑块和由超磷酸化的tau蛋白的双螺旋细丝构成的神经纤维缠结来定义。包含39-43个氨基酸的Aβ肽源自于更大的淀粉样前体蛋白（APP）。在淀粉样蛋白生成途径中，通过β-和γ-分泌酶的顺序蛋白水解，从APP上切下Aβ肽。Aβ肽作为可溶性蛋白被释放，并且在正常的衰老大脑中可以在脑脊液（CSF）中以低水平检测到。在AD的发展中，Aβ肽在大脑实质和脉管系统中聚集并形成淀粉样沉积物，其在死后的组织检查期间可以作为扩散性和老年性斑块和血管淀粉样蛋白被检测到（对于最近的综述，参见：Blennow等，Lancet.2006Jul 29;368(9533):387-403）。

在全世界，阿兹海默氏病（AD）正变成极大的健康和社会经济问题。多方努力致力于开发用于该疾病的早期检测和有效治疗的技术和方法。目前，在学术性记忆障碍临床环境中，AD的诊断准确率约为85-90%（Petrella JR等，Radiology.2003226:315-36）。它是基于对引起类似症状的各种不同疾病的排除和仔细的神经学和精神病学检查以及神经生理学测试。

分子成像与神经学、肿瘤学和心脏病学领域中大多数常规方法相比，具有更早检测出疾病进展或治疗有效性的潜力。在几种有希望的分子成像技术例如光学成像、MRI、SPECT和PET中，PET由于其高灵敏度以及能提供定量的和动力学的数据的能力，对于药物开发来说特别重要。

例如，发射正电子的同位素包括例如碳、碘、氮和氧。这些同位素可以代替它们在靶化合物中的无放射活性对应物，以产生具有类似生物学性质的PET示踪剂。在这些同位素中，F-18是优选的标记同位素，这是由于它的半衰期为110min，其使得可以制备诊断性示踪剂并随后对生物化学过程进行研究。此外，它的低β+能量（634keV）也是有利的。

脑的死后组织学检查仍然是阿兹海默氏病唯一的确定性诊断。因此，人们认为该疾病的一种病理特点——脑中淀粉样聚集物沉积——的体内检查，对AD的早期检查以及将它与其他形式的痴呆症相区分，具有强烈影响。此外，大多数正在开发的疾病缓解疗法（diseasemodifying therapy）旨在降低脑中淀粉样蛋白的负荷。因此，对脑中的淀粉样蛋白负荷进行成像，可以为患者分层和治疗监测提供必需的工具（对于最近的综述，参见：Nordberg，Eur J Nucl Med Mol Imaging.2008Mar;35Suppl 1:S46-50）。

此外，已知淀粉样沉积物也在淀粉样变性中发挥作用，在所述淀粉样变性中，淀粉样蛋白（例如tau）在不同器官和/或组织中异常沉积，引起疾病。对于最近的综述，参见Chiti等，Annu Rev Biochem.2006;75:333-66。

氟聚乙二醇化(芳基/杂芳基乙烯基)-苯基甲基胺例如4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-氟乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)乙烯基]-N-甲基苯胺和4-[(E)-2-(6-{2-[2-(2-氟乙氧基)乙氧基]乙氧基}吡啶-3-基)乙烯基]-N-甲基苯胺已经用F-18氟化物进行标记，并由专利申请WO2006066104、WO2007126733和相应专利家族的成员所覆盖。

4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]氟乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)乙烯基]-N-甲基苯胺。

4-[(E)-2-(6-{2-[2-(2-[F-18]氟乙氧基)乙氧基]乙氧基}吡啶-3-基)乙烯基]-N-甲基苯胺。

这种放射性示踪剂对Aβ斑块检测的有用性，已在文献中报道（W.Zhang等，Nuclear Medicine and Biology 32(2005)799-809；C.Rowe等，Lancet Neurology 7(2008)1-7；S.R.Choi等，The Journal of NuclearMedicine 50(2009)1887-1894）。