[发明专利]西洛他唑共晶和组合物

说明书

相关申请的引用

本申请要求于2010年4月28日提交的美国专利申请61/328,827以及于2011年3月14日提交的美国专利申请61/452,363的优先权；将这些申请公开的内容结合于本文中作为参考。

技术领域

本发明涉及含有西洛他唑的新结晶化合物，更具体地，本发明涉及西洛他唑组合物和共晶，这些西洛他唑组合物和共晶的治疗用途，以及含有这些西洛他唑组合物和共晶的药物组合物。

背景技术

西洛他唑，6-[4-(1-环己基-1H-四唑-5-基)丁氧基]-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮（如下所示），是一种环状AMP磷酸二酯酶III抑制剂。

西洛他唑是微溶于甲醇和乙醇，但是基本上不溶于水、0.1N HCl以及0.1N NaOH的一种白色至灰白色的晶体粉末。西洛他唑进一步描述于默克索引（Merck Index）（2001年第13版）的专论no.2298，并且还通过CAS登记号：73963-72-1来识别。Nishi等人在Chem.Pharm.Bull.31,1151(1983)中以及在美国专利4,277,479中说明了西洛他唑的制备。

西洛他唑显示对于血小板聚集高度抑制作用以及磷酸二酯酶抑制，抗溃疡活性，降血压作用，消炎作用，抗炎作用等。作为抗血小板剂，血管扩张剂，磷酸二酯酶抑制剂、以及血小板聚集抑制剂，西洛他唑已经显示是用于预防和治疗由慢性动脉阻塞（例如间歇性跛行）引起的局部缺血性症状的有效药物。西洛他唑具有改善多种局部缺血性病症的疗效，例如基于慢性动脉阻塞的溃疡，疼痛以及寒冷（冷淡，coldness）。虽然其作用机制尚不完全清楚，西洛他唑能够抑制磷酸二酯酶III以及抑制cAMP的降解。这些事件导致血小板和血管中cAMP水平升高，导致抑制血小板聚集以及血管舒张。除了它报道的血管扩张剂和抗血小板作用，西洛他唑降低了血液凝块的能力，并且提出西洛他唑对血浆脂蛋白具有有益效果。通过抑制血小板避免凝结或凝聚，增强和增加了血液流量。西洛他唑还被批准为具有用于改善脑循环的指示的药物，这防止在脑梗塞（除了心源性脑梗死）治疗之后发生复发（JP-A-56(1981)-49378）。

西洛他唑及其它的各种用途已经描述于美国专利号4277479，“Tetrazolylalkoxycarbostyril Derivatives and Pharmaceutical CompositionsContaining Them”；美国专利号6,187,790，“Use of Cilostazol for Treatmentof Sexual Dysfunction”；美国专利号6,515,128，“Processes for PreparingCilostazol”；美国专利号6,531,603、6,573,382、6,531,603、6,657,061、以及6,660,864，“Polymorphic Forms of 6-[4-1(1-Cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)Butoxy]-3,4-Dihydro-2(1H)-Quinolinone”；美国专利号6,525,201、6,660,773以及6,740,758，“Processes for Preparing6-Hydroxy-3,4-Dihydroquinolinone,Cilostazol andN-(4-Methoxyphenyl)-3-Chloropropionamide”，以及美国专利号6,825,214，“Substantially Pure Cilostazol and Processes for Making Same”中。西洛他唑的配制品以及它们的治疗用途公开于例如WO 2009/113,741；WO2009/107,864；以及美国公开申请US 2009/0297596中。所有这些文件结合到本文中作为参考。

西洛他唑是在商品名下由Otsuka制药有限公司以50mg和100mg片剂的形式销售的。西洛他唑被生物药物分类系统（Biopharmaceutical Classification System（BCS））归类为II类药物，表明它是一种低溶解度、高渗透性药物。这表明西洛他唑的口服生物利用率的限速步骤是由其药物剂量形式溶解药物。