[发明专利]用于预测对白介素-6受体抑制性单克隆抗体药物治疗的响应的基因表达标记

说明书

发明背景

塔西单抗(Tocilizumab)是已经开发用于治疗类风湿关节炎的第一种人源化白介素-6受体(IL-6R)抑制性单克隆抗体。至于其他治疗，抗体在患者中表现一定范围的疗效。因此，需要确定更可能对塔西单抗治疗阳性响应的那些患者和/或可能对治疗不响应的患者。本发明解决了这一需要。

发明概述

本发明，部分，基于对药物治疗的阳性治疗响应相关的基因表达的变化的发现，所述药物调节IL-6介导的信号转导，如抑制转导的抗IL-6抗体或IL-6R抑制性单克隆抗体如塔西单抗。

因此，在一个方面，本发明提供了鉴定可能对塔西单抗治疗响应的类风湿关节炎患者；或者鉴定可能对塔西单抗治疗不响应的患者的方法；其中所述方法包括鉴定表1、表2或表3中所述基因的表达水平。可以使用各种技术，包括阵列探针组和扩增技术，来鉴定这种基因。然后将标记基因的表达水平与使用的数据组中所示的表达水平相比较来建立相关性。

在进一步的方面，本发明提供了用于预测类风湿关节炎患者对包括施用IL-6R抗体如塔西单抗的治疗方案的治疗响应的试剂盒。在一些实施方案中，该试剂盒还包括将来自患者的表1、表2或表3中所述的生物标记基因的标记基因表达水平与数据组进行比较的电子设备或计算机软件。用于评价治疗性反应的终点可以是任何类风湿关节炎的症状，例如，在实施例1中评价的终点。

在一些实施方案中，标记基因是表1中所述基因的任一种。在一些实施方案中，标记基因是表1中所述的至少两种基因。因此，在一些实施方案中，是表1中所述的2-20、30、40、50、60、70、80或所有基因中的任一种。

在一些实施方案中，标记基因是表2中所述基因的任一种。在一些实施方案中，标记基因是表2中所述的至少两种基因。因此，在一些实施方案中，是表2中所述的2-20、30、40、50、60、70、80或所有基因中的任一种。

在一些实施方案中，标记基因是表3中所述基因的任一种。在一些实施方案中，标记基因是表3中所述的至少两种基因。因此，在一些实施方案中，是表3中所述的2-20、30、40、50、60、70、80或所有基因中的任一种。

在一些实施方案中，确定生物标记基因的表达水平的步骤包括测定标记基因表达的RNA水平。可以，例如，使用扩增区域反应如qPCR，或者通过使用探针阵列测定表达的RNA的量。例如，可以使用形成核酸阵列的探针组来检测生物标记基因的表达的RNA。通常通过测定从患者分离的RNA的转录的cDNA的水平确定RNA表达水平。可以使用已知探针组来确定RNA表达水平从而定量表达水平。正如本领域中已知的，这种探针组可以包括与感兴趣的目标序列杂交的多条探针。或者，可以通过测定由基因编码的蛋白的表达水平而确定标记基因的表达。

将表达水平与标准对照数据，例如，实施例1和2中产生的表达数据组进行比较。可以通过统计学模型确定标记基因的表达水平的增加或生物标记基因的表达水平的降低，用于确定生物标记基因的表达是否表明患者对IL-6R抗体如塔西单抗的治疗的治疗响应。在一些情况下，本发明提供了使用统计学模型来确定治疗响应的可能性的电子设备或计算机软件。

在一些实施方案中，评价表5中所述基因的表达水平以鉴定可能对IL-6R拮抗剂如塔西单抗的治疗响应或不响应的类风湿关节炎患者。在典型的实施方案中，分析C列、D列、E列、F列、G列、H列、I列或J列中2-10、20、30、40、50、60、70、80或90，或所有基因中任何基因以确定治疗响应的可能性。

发明的详细描述

如本文所用，“阳性的治疗响应”或“治疗益处”是指类风湿关节炎的任何症状的改善和/或发作的延迟。

如本文所用，“阴性的治疗性响应”是指类风湿关节炎的一种或多种症状的改善的缺乏。

“白介素-6受体(IL-6R)抑制性抗体”是指针对IL-6受体的抗体，其中所述抗体结合IL-6受体并拮抗(即，抑制)IL-6受体活性。这种抗体的一个例子是用于治疗类风湿关节炎的塔西单抗，一种人源化的IL-6R单克隆抗体(见，例如，Sato等，Cancer Res 1993; 53:851-6；和美国专利号7479543)。