[发明专利]SOX9抑制剂

权利要求书

1.治疗哺乳动物中与蛋白聚糖产生或调节有关的病理病症的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物选自钙调蛋白拮抗和瞬时受体电位(TRP)通道抑制剂的药剂。

2.如权利要求1所述的方法，其中所述病理病症是涉及抑制神经元生长或神经元可塑性的病症。

3.如权利要求2所述的方法，其中所述病症选自脊髓损伤、外伤性脑损伤、神经退行性疾病、弗里德希氏共济失调、脊髓小脑性共济失调、阿尔茨海默病、帕金森病、路格里克氏病(ALS)、脱髓鞘疾病、多发性硬化、由脊髓损伤导致的横贯性脊髓炎、炎症、以及与视网膜神经元变性有关的疾病。

4.如权利要求1所述的方法，其中所述钙调蛋白拮抗剂选自α-肾上腺素能阻断剂、吩噻嗪类、萘磺酰胺类、ACE抑制剂、生物碱类以及以上的药学上可接受的盐。

5.如权利要求1所述的方法，其中所述钙调蛋白拮抗剂选自苯氧苄胺、哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪、坦索罗辛、氯丙嗪、卡米达佐、E6小檗胺、CGS 9343B、三氟拉嗪、氟奋乃静、环孢霉素、雷帕霉素、FK506、A7、J8、W-5、W-7、W-13、氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦和粉防乙碱。

6.如权利要求1所述的方法，其中所述瞬时受体电位(TRP)通道抑制剂选自2-APB、钌红、柠檬醛、RN9893、RN1734以及以上的药学上可接受的衍生物或盐。

7.如权利要求1所述的方法，其中所述钙调蛋白拮抗剂是钙调蛋白结合肽。

8.如权利要求7所述的方法，其中所述钙调蛋白结合肽由下式表示：

X¹RP–间隔子–RX¹X²

其中X¹是带正电荷的氨基酸诸如精氨酸(R)、赖氨酸(K)或组氨酸(H)；X²是带正电荷的氨基酸诸如精氨酸(R)、赖氨酸(K)或组氨酸，或者没有氨基酸；以及间隔子包含约8-12个氨基酸残基。

9.如权利要求8所述的方法，其中所述肽选自：

KRPMNAFIVWSRDQRRK    (SEQ ID NO.l)、

KRPMNAFMVWSRGQRRK    (SEQ ID NO.2)、

KRPMNAFMVWSRAQRRK    (SEQ ID NO.3)、

KRPMNAFMVWSQIERRK    (SEQ ID NO.4)、

KRPMNAFMVWSKIERRK    (SEQ ID NO.5)、

KRPMNAFMVWSQHERRK    (SEQ ID NO.6)、

KRPMNAFMVWAKDERRK    (SEQ ID NO.7)、

KRPMNAFMVWAQAARRK    (SEQ ID NO.8)、

RRPMNAFMVWAKDERKR    (SEQ ID NO.9)、

KRPMNAFMVWSSAQRR(SEQ ID NO.10)和KRPMNAFMVWARIHR(SEQ ID NO.11)。

10.如权利要求9所述的方法，其中所述肽被修饰以并入能够稳定、保护或促进所述肽递送至靶部位的一个或多个基团。

11.如权利要求1所述的方法，其中将所述药剂与药学上可接受的载体联合给予所述哺乳动物。

12.如权利要求1所述的方法，其中以约1μg-l00mg的剂量范围给予所述药剂。

13.如权利要求1所述的方法，其中将所述药剂与能够调节SOX9表达或活性的一种或多种其他药剂联合给药。

14.钙调蛋白结合肽，其由下式表示：

X¹RP–间隔子–RX¹X²

其中X¹是带正电荷的氨基酸诸如精氨酸(R)、赖氨酸(K)或组氨酸(H)；X²是带正电荷的氨基酸诸如精氨酸(R)、赖氨酸(K)或组氨酸，或者没有氨基酸；以及间隔子包含约8-12个氨基酸残基。