[发明专利]用于HRT的低剂量的固体口服剂型

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于激素替代疗法（HRT）的低剂量的剂型。更具体地，本发明涉及一种包含约0.5mg雌二醇（缩写为“E2”）和约0.5mg屈螺酮（缩写为“DRSP”)、以及至少一种可药用赋形剂的固体口服剂型。尽管E2和DRSP剂量低，令人惊讶地发现极高比例的患中度至重度热潮红的妇女实际上响应本治疗。因此，本发明的剂型可被用作维持HRT或当HRT开始时可已被使用。

发明背景

雌激素，且特别是E2已经被使用数十年用于治疗雌激素缺乏症,即血管舒缩症。热潮红是最常见和令人讨厌的绝经期临床症状，影响大约75%的绝经后妇女（Sterns et al.Lancet 2002;360;1851-1861）。其他的绝经期症状包括情绪变化、尿生殖变化、性功能障碍、皮肤变化。热潮红发生率的增加与伴随绝经的内源的雌激素水平降低有关。绝经期症状引起不适和痛苦，等级从可忍受的至有时严重到足以影响妇女的生活质量。在绝经期内源的雌激素的减少还加快慢性疾病的风险，例如骨质疏松症的风险（Slemenda et al.Epidemiology of Osteoporisis.In:Treatment of the Postmenopausal Woman Basic and Clinical Aspects.Raven Press.New York.1994,第161-168页）。目前，在美国有超过4000万的绝经妇女且几乎其中的一半为63岁以上（Warren et al.Clin Obstet Gynecol 2004;47(2);450-470）。由于预期寿命持续增加，大多数妇女的一生将有三分之一的时间在绝经后渡过。

虽然根据个体反应在治疗期间调整E2剂量，当然，建立最低的E2剂量是重要的，所述E2剂量应确信可用于启动或维持治疗。

重要因素，其与确定E2最低初始剂量有关，包括血管舒缩症状快速和充足的解除，且对大多数妇女的适用性。除有效外，所述初始剂量或维持剂量应当被良好耐受。

Notelovitz et al.（Obstet Gynecol 2000;95(5);726-731）评估了用于在需要治疗中度和重度血管舒缩症状的绝经妇女中症状的缓解的一系列的E2剂量，且使用所收集的数据确定理想的最低初始剂量。更具体地，Notelovitz et al.进行了一个随机、双盲、安慰剂对照的12周研究，其中具有中度或重度热潮红的333位绝经妇女被分配用0.25mg E2、0.5mg E2、1mg E2、2mg E2或安慰剂（口服给药）治疗。每天记录热潮红的次数和严重程度。

Notelovitz et al.发现了E2剂量和血管舒缩症状减少之间的显著线性剂量-响应关系，其通过中度至重度热潮红的次数以及热潮红每周加权得分进行评估。在所述12周的治疗阶段结束时，相比安慰剂组，在0.5mg、1mg和2mg组中热潮红的次数以及热潮红每周加权得分的减少显著更高。但是，在第4周，仅1mg和2mg组显示了与安慰剂组相比的显著性。

因此，Notelovitz et al.推断1mg E2是用于在绝经妇女中治疗中度至重度绝经期症状最有用的起始剂量。根据Notelovitz et al.更低的剂量或需要更多时间（0.5mg E2）或对患中度至重度血管舒缩症的妇女的症状缓解是无效的（0.25mg E2）。相反，更高的2mg E2剂量对症状缓解有效，但是其与增加的雌激素相关的不良事件有关。

然而，且正如妇女健康倡议（Women’s Health Initiative，WHI）所强调的，仍然需要开发和研究出具有更低剂量E2的剂型用于血管舒缩症的治疗。特别地，需要开发出具有更低剂量E2的剂型用于血管舒缩症的治疗，其具有快速且可靠的起效，并因此适用于当激素替代疗法开始时已经被使用，由此避免用含有更高剂量E2的剂型初始治疗。