[发明专利]5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶的组合物

说明书

发明领域

本发明涉及药物化学领域，更具体地涉及药物制剂，以及涉及用来制备这类制剂的中间体和用于制造这类制剂的方法。0001

背景技术

US 7,638,541中公开了用于治疗糖尿病和其他代谢紊乱的嘧啶化合物，所述专利以引用方式整体并入本文。0002一种这样的化合物是5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶。用于制备这种化合物的方法在2010年6月4日提交的美国序列No.61/351,803中描述，所述申请以引用方式整体并入。这种化合物是GPR119(一种在胰腺胰岛和胃肠道中表达的GPCR)的激动剂。GPR激动剂已经显示刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌和肠降血糖素激素释放，导致保护β细胞健康。

此前，所述的5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶制剂具有小于最佳生物利用率的特性。0003转而，增加5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶的生物利用率。

发明概述

本发明提供了包含药学惰性载体和治疗有效量的5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶的药物制剂。0004本文中公开的药物制剂显示出改进的溶解度和药物代谢动力学谱。

附图简述

图1提供了在模拟的胃液中测试的化合物A熔体挤出的组合物的非沉降(non-sink)溶解曲线。0005

图2提供了在模拟的进食状态肠液中测试的化合物A熔体挤出的组合物的非沉降溶解曲线。0006

图3提供了在模拟的禁食状态肠液中测试的化合物A熔体挤出的组合物的非沉降溶解曲线。0007

图4提供25%化合物A:CAP喷雾干燥分散体(SDD)的制造过程的流程图。0008

图5显示基于顶空气相色谱(GC)分析，0009在40℃/30%相对湿度(RH)作为盘式干燥时间函数的25%化合物A:CAP SDD的残余丙酮含量。

图6提供25%化合物A:CAP SDD和晶态化合物A的体外溶解结果。0010

图7提供未包衣的化合物A SDD 25mg片剂的制造过程的流程图。0011

图8提供未包衣的化合物A SDD 100mg片剂的制造过程的流程图。0012

图9提供未包衣的化合物A SDD(喷雾干燥分散体)25mg和100mg片剂的薄膜包衣的工艺流程图。0013

图10提供在连IFG同一起施用重复(5)每天剂量的化合物A至受试者后的浓度-时间曲线。0014

图11提供了化合物A的微晶和SDD(喷雾干燥分散体)制剂作为单个剂量的AUC的比较。0015

图12提供了化合物A的微晶和SDD(喷雾干燥分散体)制剂作为单个剂量的Cmax的比较。0016

图13提供在施用重复(4)每天剂量的化合物A至前驱糖尿病受试者后，MMTT期间葡萄糖波动减低百分比的图示。0017

图14提供在基线处葡萄糖不耐受程度渐增的受试者的汇聚子集中施用重复(4)每天剂量的化合物A后，MMTT期间葡萄糖波动减低百分比的图示。0018

发明详述

本发明涉及包含药学惰性载体和治疗有效量的5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶的药物制剂。0019

其中至少一部分的5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶。然而，在更详细地描述本发明之前，将首先定义以下术语。

应当理解，本发明不限于所述的具体实施方案，因为这类实施方案当然变动。0020还应当理解本文所用的术语其目的仅在于描述具体实施方案，并且不意图是限制性的，因为本发明的范围将仅由所附的权利要求书限制。

必须指出，如本文中和所附权利要求中所用，单数形式“一个(a)”、“一种(an)”和“该(the)”包括复数指称，除非除非上下文另外清楚地说明。0021因而，例如，提及“一种药学惰性载体”包括多种这类载体。

定义

除非另外限定，否则本文中所用的全部技术与科学术语具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。0022如本文所用，以下术语具有以下含义。