[发明专利]碘化苯酚衍生物的方法

说明书

发明领域

本发明涉及制备三碘化的芳族化合物的方法。尤其是，涉及用活化的分子碘将3,5-二取代的酚类三碘化为相应3,5-二取代的-2,4,6-三碘苯酚的方法，后者是合成X射线造影剂的有用中间体，并且涉及制备造影剂本身的一般过程。

现有技术

碘化的造影剂是熟知的广泛用于X射线成像诊断技术中的化合物。所述化合物的适宜实例例如提供于WO2009/103666(Bracco)和引用的文献中。

作为共同特征，它们当中的绝大多数的化学结构包含三碘化的芳族核，其提供增强的造影效果。因此，尽管采用各种途径进行，这些造影剂的制备都包括作为必需步骤的芳族底物主要5-氨基间苯二甲酸基团的碘化，其在可能的2、4和6位置发生三碘化，从而得到相应3,5-二取代的-2,4,6-三碘苯胺衍生物，然后将其转化并进行处理得到最终试剂，例如公开于US 5,075,502。

另选地，可以利用适宜3,5-二取代的酚类的多碘化，得到相应3,5-二取代的-2,4,6-三碘苯酚，然后可以将其转化并通过所谓的Smiles重排处理得到期望的最终试剂。

上述合成路线和Smiles重排的一般参考文献请参见例如WO88/09328，WO 97/05097和WO 00/32561(Bracco)。

碘化反应可以根据本领域已知的不同程序来进行。为了该目的，在目前用于制备放射照像的造影剂的工业过程中，芳族底物的碘化一般地用氯化碘(ICl)的浓盐酸(HCl)溶液在高温进行，或者另选地通过类似的碘化剂比如KICl₂或NaICl₂的水溶液进行；一般参考文献请参见US3,914 294(Squibb)，WO 92/14695(Guerbet)，US 5,013,865(Mallinckrodt)，WO 96/37458和WO 96/37459(Fructamine)。

上述方法的主要缺点是极度酸性的工作条件，其变得越来越困难的原因是在反应期间产生的HCl、碘化剂的腐蚀性和及其受限的贮藏寿命。

例如，每日诊断实践中广泛使用的熟知的放射照像造影剂碘美普尔能够这样制备：碘化下式的关键中间体

得到相应的下式碘化的衍生物

所述碘化一般这样进行：用KICl₂或NaICl₂水溶液作碘化剂，用适宜碱一般是NaOH将反应介质保持在约9.5的pH，例如EP 185130的公开内容。

另选地，酚底物的碘化这样进行：在加碱优选NaOH保持pH值为6至7的含水介质中，25℃的温度，用ICl溶液作碘化剂(组成：44.5%I和14%HCl w/w，在H₂O中)，例如WO00/32561的公开。

目前清楚的是，在以工业规模工作时，主要问题产生自需要处理且更重要地中和所用碘化剂的极端酸度。为此，实际上需要很大量的NaOH来中和碘化溶液中存在的HCl或在反应期间产生的HCl。

此外，由于中和所述强酸是极度放热的，则需要将反应温度保持在约25℃，这样不得不使用长加入时间以防止突然的不可控的温度升高，尽管碘化反应几乎是即时的。

从而，已尝试寻找代替使用氯化碘或其衍生物的碘化程序。在情况下，应提到适宜芳族底物的电化学碘化过程，例如WO 96/37461、US3,833,490和WO2009/103666的公开。

用强氧化剂包括碘酸适宜活化的分子碘将邻羟基取代的芳族羰基化合物一碘化，已另选地由Patil et al.in Tetrahedron Letters 2005,46,7179-7181提出。用相同碘化系统来进一步提供邻位/对位二碘化的邻-羟基芳族羰基衍生物的可能性由相同作者在ARKIVOC 2006,104-108中指出。在两篇文献中，将商业95%含水乙醇用作反应溶剂。

另外，ES 528109公开用H₂O₂(30%)/甲醇活化的碘制备2,4,6-三碘苯酚，用H₂SO₄酸化并加热至60℃，据称收率为44%。

发明概要

本发明提供3,5-二取代的酚类或其盐的三碘化方法，其在含水介质中，用在氧化剂一般为碘酸存在下适宜活化的分子碘进行，以及包括上述碘化步骤的制备X射线造影剂的经改善的方法。

附图说明

图1：实例1：在反应6小时之后的粗制溶液(最终溶液)的HPLC。