[发明专利]抗肿瘤组合物

说明书

本发明涉及包含禽副粘病毒（Avian Paramyxovirus, APMV）的药物组合物，其用于治疗哺乳动物的肿瘤。

新城疫病毒（Newcastle disease virus, NDV）是禽副粘病毒（APMV）的成员之一，其导致多种鸟类感染。NDV属于APMV 1。该疾病以呼吸道、脑或胃肠道的炎症为特征。

数十年前即已知，新城疫病毒具有另一种并且相当出乎意料的特性：由于部分未知的原因，其在哺乳动物中具有抗肿瘤作用。因此，仅次于接种禽类物种的兴趣，对新城疫病毒和其他副粘病毒在癌症治疗（包括人癌症治疗）中的用途的兴趣不断增加。

当新城疫病毒在人体内复制时，一般来讲，病毒不会表现出毒力。感染NDV的人体最熟知的症状是轻度结膜炎。首次参与用活的减毒NDV对大量鸡进行接种的兽医师常常患有这种结膜炎。

然而，由于未研究透彻的原因，哺乳动物肿瘤细胞的致病性大大高于非肿瘤细胞的致病性。据估计，ND在癌症细胞中的复制高于正常细胞中高达约100.000倍。

NDV不是唯一具有抗肿瘤作用（例如溶瘤作用）的APMV。目前，APMV1、3、4、5、6、7、8、9以及Mapuerta病毒和Fer-de-Lance病毒的溶瘤毒株是已知的，参见例如美国专利申请US2009/0208495。

APMV有两种类型：溶解性（lytic）和非溶解性（non-lytic）毒株。溶解性和非溶解性毒株二者均能够杀死癌症细胞，但是溶解性细胞具有稍快的作用模式（Schirrmacher, V.等, Int. J. Oncol. 2001 May; 18(5): 945-52）。据推测，溶解性毒株破坏已感染细胞的质膜，而非溶解性毒株表现为干扰细胞代谢。因此，尽管机制不同，溶解性和非溶解性毒株二者均对肿瘤细胞具有毒性。因此，为了避免混淆，溶解性和非溶解性毒株二者还将进一步被称为细胞毒性毒株。由于在文献中，溶解性毒株也被称为溶瘤毒株，因此此处溶解性毒株的用词将指溶瘤毒株。

已经对溶解性和非溶解性NDV毒株在抗击癌症中的用途进行了研究。这使得开发出三种不同的基础性抗肿瘤疗法：

1）对患者施用一种非溶解性或溶解性APMV毒株。

2）对患者施用所谓的肿瘤溶解剂（oncolysates），所述肿瘤溶解剂包含来自已体外感染APMV的癌症细胞的质膜碎片。

3）对患者施用已感染非溶解性APMV毒株的完整癌症细胞。

第一种方法的理论基础是溶解性病毒株的扩散以及随后该病毒株的复制将最终导致体内所有肿瘤细胞的感染。这种方法的一个不利结果是，一段时间后免疫应答将被诱导，其可能中和亲本和/或子代病毒。

第二种和第三种方法的理论基础是当肿瘤细胞表面上的肿瘤特异性抗原与病毒抗原相互联系时，其被更好地识别。第二种和第三种方法之间的选择取决于经推测，是质膜还是全细胞提供较好的应答。

基于病毒的抗肿瘤方法1、2和3的弊端是一段时间后将诱导针对APMV的免疫应答，其可能干扰亲本和/或子代病毒并阻断更多细胞感染。

这一难题已经通过几种途径解决。一些方法依赖于i.a.将编码干扰宿主免疫系统的化合物的异源基因引入病毒基因组中。

另一种方法是一周数次给予（非常）高剂量的病毒，以克服所诱导抗体的作用，或诱导对病毒的某种免疫耐受性。

其他方法尝试通过非常强力的首次攻击来规避第二轮和更多轮病毒感染的必要性。这可以例如通过联合施用NDV和一些抗肿瘤药物（例如细胞毒性或细胞抑制性化合物）来进行。其他此类方法依赖于将编码例如靶向肿瘤特异性抗原的全长IgG抗体的基因引入NDV中。

这些方法共有的弊端是，与采用相对低浓度的NDV的基础性治疗相比，每一种均使患者更加恶化。因此，需要替代性方法以减少与抗体诱导相关的难题。

本发明的一个目的是提供减少与抗体诱导相关的难题并且不会面临上面提及之弊端的方法。

在该方面中，本发明的一个实施方案涉及包含禽副粘病毒（APMV）的药物组合物，其用于治疗哺乳动物的肿瘤，其中所述治疗包括对所述哺乳动物施用细胞毒性量的第一APMV的步骤以及随后在第一APMV施用后2-56周内对该哺乳动物施用细胞毒性量的第二APMV的步骤，其中所述第二APMV具有免疫学上不同于第一APMV的HN蛋白的HN蛋白。