[发明专利]二苯甲烷SGLT2抑制剂的晶形

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求于2010年6月12日提交的PCT/CN2010/073865的优先权，其就全部目的而言整体并入本文。

背景技术

已经对钠依赖性(“活性”)葡萄糖共转运蛋白(Sodium-dependentglucose cotransporter，SGLT)(包括SGLT1(主要见于肠刷状缘中)和SGLT2(局限在肾脏近端小管中))进行了大量评估。特别地，发现SGLT2负责肾脏的大部分葡萄糖重吸收。通过增加尿中葡萄糖排泄量，现在认为对肾脏SGLT的抑制是治疗高血糖症的有效方法(Arakawa K等，Br JPharmacol 132：578-86，2001；Oku A等，Diabetes 48：1794-1800，1999)。该治疗方法的潜力进一步得到了近期发现的支持，即在家族性肾性葡糖尿症(familial renal glucosuria)的情况下SGLT2基因发生突变，所述家族性肾性糖尿症是一种表观良性的综合症，特征为在正常血清葡萄糖水平和不存在一般性肾功能障碍或其他疾病的情况下的尿糖排泄(Santer R等，JAm Soc Nephrol 14：2873-82，2003)。因此，抑制SGLT(特别是抑制SGLT2)的化合物是用作抗糖尿病药物的有希望的候选(综述于Washburn WN，Expert Opin Ther Patents 19：1485-99，2009)。此外，因为癌细胞表现出比其正常对应细胞提高的葡萄糖摄取，所以已经提出将SGLT抑制作为通过使癌细胞饥饿来治疗癌症的方法。例如，研究表明SGLT2在肺癌转移灶的葡萄糖摄取中发挥重要作用(Ishikawa N等，Jpn J Cancer Res 92：874-9，2001)。因此，SGLT2抑制剂也可用作抗癌剂。

除了药学活性外，成功的药物开发的另一个考虑因素是与活性物质本身的物理性质相关的参数。这些参数中的一些是：活性物质在多种环境条件下的稳定性、活性物质在药物制剂生产过程中的稳定性、以及活性物质在最终的药物组合物中的稳定性。为了提供必要的稳定性，用在药物中的药物活性物质应当尽可能的纯，使得其在多种环境条件下的长期储存中稳定。

另一个需要考虑的因素是活性物质在制剂中的均匀分布，尤其当活性物质是以低剂量给予时。为了确保均匀分布，可以通过例如研磨将活性物质的粒径降低到合适水平。但是，必须避免作为研磨(或微粉化(micronising))之副作用的药物活性物质的分解。因此，考虑到加工中所需的严苛条件，活性物质必须在整个研磨处理中稳定。更进一步，如果活性物质在研磨处理中不稳定，就不太可能以在可再现的方式实现具有指定量活性物质的均匀药物制剂。

与制备期望的药物制剂的研磨处理相关的另一个考虑是该过程造成的能量输入和对晶体表面的压力。这在某些情况下可导致多晶形(polymorphous)改变、无定形化或晶格改变。因为药物制剂的药物质量需要活性物质应当始终具有相同的结晶形态，所以从这个观点出发对结晶活性物质的稳定性和特性也有严格要求。

药物活性物质的另一个考虑是在制剂中的稳定性，其进而导致特定药物更长的保质期。在这种情况下，保质期是在其中可以无任何活性物质降解之风险地施用药剂的时长。因此，药物在上述药物组合物中在不同储存条件下的高稳定性对于患者和制造商两者来说都是额外的优点。

此外，明确定义的晶形的可用性使得能够通过重结晶来纯化药物物质。

除了上述要求外，通常应当记住的是：固态药物组合物的任何能够提高其物理和化学稳定性的改变都使其比同一药物的较不稳定形式具有显著优点。

已经根据于2008年8月22日提交的美国公开No.2009/0118201、以及于2009年8月21日提交的美国申请No.12/545,400和PCT/US2009/054585(现在的WO2010/022313)制备了本发明的化合物。本发明的目的是提供满足上述药物活性物质重要要求的稳定的该化合物晶形。

发明概述

本发明提供了对钠依赖性葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)具有抑制作用的(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇的晶形。本发明还提供了药物组合物、制备该化合物晶形的方法、单独或与其他治疗剂组合使用化合物治疗受SGLT2抑制之影响的疾病或病症的方法

附图说明