[发明专利]含有肝素的局部药物组合物

说明书

发明领域

本发明涉及含有肝素的局部药物组合物，并且涉及其用于治疗或预防长期血液透析病人中A-V瘘（动静脉瘘）和移植物（graft）的功能性并发症的用途。

发明背景

肝素广泛用于与血液透析导管相关的情况中，用于防止导管阻塞和防止并发症，如导管周围血栓形成、急性浅静脉炎等。

通常，建议使用用肝素预处理过的导管。或者，进行通过导管的肝素间歇性冲洗和/或连续灌输（A.G.Randolph等，BMJ，316，969-975（1998））。两种技术通常都不能获得令人满意的结果。

因此，与使用血管内导管相关的主要问题仍然是与这些修复材料的插入和停留相关的并发症，这样的并发症包括中央静脉的感染和血栓形成。因此，优选使用导管提供临时性血管通路。

临床研究（Villardell M.等，Eur.J.Clin.Pharmacol.，54(12)，917-21（1999））表明局部肝素可用于治疗留置静脉内导管继发性的急性浅静脉炎，推断出局部肝素是安全且有效的。

已经证明没有使用长期植入的修复材料的动脉和静脉的直接连接，动静脉（A-V）瘘，是最佳种类的血管通路，但这仅对于静脉足够大的患者是可行的。A-V瘘能工作较长时间，并且与其他类型的通路相比，也不太易于失去其功能性或受感染。

当形成A-V瘘困难时，可以形成涉及合成或生物（自体、异体或异种）修复材料的A-V移植物（J.A.Akoh，The Journal of VascularAccess，10,137-147（2009））。

长期留置的A-V瘘或移植物可能产生与新内膜增生开始的一连串事件相关的功能性并发症，新内膜增生导致狭窄，并且随后导致瘘的阻塞（D.M.Hentschel，Nephrology Rounds，2008年1月，Vol 6，Issue 1；www.nephrologyrounds.org）。

再者，主要的目标是延长原发性开放和功能性或继发性开放的期限（H.J.T.Huijbregts等，Clin.J.Am.Soc.Nephrol.，3，714-719（2008）和L.M.Dember等，Clin.Trias，2005；2；413））。通过沿着AV瘘或移植物近端至少8cm静脉在心脏收缩和心脏舒张期，用听诊器听得见的杂音检测来证实原发性开放的维持。通过获得至少300ml/min的名义渗析仪血流来证实功能性或继发性开放的维持。

维持瘘开放（和病人存活）的常见方法是用抗血小板药物对病人进行全身性治疗，这些药物如阿司匹林、噻氯匹啶（ticlodipine）、潘生丁和氯吡格雷（Osborn G，Escofet X，Da Silva A.，“Medicaladjuvant treatment to increase patency of arteriovenous fistulae andgrafts（提高动静脉瘘和移植物开放的药物辅助治疗）”，CochraneDatabase of Systematic Reviews 2008，Issue 4），和外科手术进行时采用的肝素（H.Ravari等，Acta Medica Iranica，46(5)，379-382（2008））。这些治疗是有效的，但强烈地提高了出血风险。目前评价了其他实践，如放射、细胞周期抑制剂（例如，紫杉醇）的局部传送、血管成形术、外科手术干预等。

然而，仍然缺乏有效的、非入侵性的、实践上避免副作用且不需要专门化帮助即可应用的治疗。

WO2005/027993公开了一种用于降低病人中与血液透析治疗相关的长期血管通路并发症的方法，包括：a）在血液透析期过程中，给血液渗析血管通路部位局部施用含有含量能有效降低或停止血管透析后血管通路部位出血的血管收缩剂或凝血剂的组合物；和b）给血液渗析血管通路部位施加压力，并持续约一至十四分钟。尽管WO2005/027993的公开内容概括地讨论了通常与重复的血管通路相关的问题，如增生、血栓形成、血肿、静脉狭窄、动脉狭窄、血管阻塞、感染和发病，但没有表明有方法可以治疗或预防A-V瘘或移植物的功能性并发症。

在一些欧洲市场，目前可以获得一些基于肝素钠的局部产品。

WO1997/030714公开了一种霜、膏或凝胶形式的含有肝素的局部药物组合物，用于治疗任何病因学的血栓形成、血肿，包括外伤后血肿和血细胞减少后血肿、慢性venestasia和弥散性血肿斑。