[发明专利]格隆氯铵的制备方法

说明书

发明领域

本发明涉及格隆氯铵的制备方法。所合成的产物适合用于药物应用中，如治疗呼吸道疾病。

发明背景

格隆溴铵是用于减少与给药特定的麻醉剂相关的唾液分泌的毒蕈碱M3抗类胆碱能剂，并且作为胃溃疡的辅助治疗。还报道了它在哮喘症状的治疗中是有效的（Hansel等，Chest 2005；128:1974-1979）。

格隆溴铵是可购得的，并且可以根据US2956062中所述的方法来合成。

已经提及其他抗衡离子（特别是包括氯离子）作为格隆铵盐的溴抗衡离子的理论替代物。由于与格隆溴铵相关的研磨困难性，WO2006/100453提出了使用碘盐、醋酸盐和硫酸盐作为格隆溴铵的替代物。

相同的文献公开了制备可替换盐的方法。特别地，可以通过US2956062中报道的用于制造格隆溴铵的类似途径，利用N-甲基吡咯烷-3-醇（NMP）和甲基羟基环戊基扁桃酸盐（MCPM）来制备格隆碘铵。可替换的提议是使用格隆溴铵作为制造其他格隆铵盐的起始材料。例如，提出离子交换技术对于将溴替换成碘是有用的。另一种提议的方法是用硫酸银或醋酸银处理格隆溴铵，以分别产生格隆硫酸铵或格隆醋酸铵。

对于格隆铵盐合成的一个重要考虑是所得到的立体异构体的理想组成和/或比例。格隆溴铵具有两个手性中心，对应于四个异构形式，包括2对非对映异构体，即(3S,2’R)-,(3R,2’S)-,(3R,2’R)-和(3S,2’S)-[(环戊基-羟基苯基乙酰基)氧]-1,1-二甲基吡咯烷溴。可购得的格隆溴铵由纯化的“苏式”非对映异构体（3R,2’S+3S,2’R）组成。每一种单独的格隆溴铵异构体具有不同的药物性质。

希望能够通过有效的可以大规模经济地实施的方法来合成合适的异构体组成的药物级格隆氯铵。

发明概述

在第一个方面中，本发明提供了一种从格隆醋酸铵合成格隆氯铵的方法，包括将格隆醋酸铵与氯化氢反应来产生格隆氯铵的步骤。优选，通过包括将格隆溴铵与醋酸银反应来产生所述格隆醋酸铵的步骤，首先从格隆溴铵制备所述格隆醋酸盐。

在第二个方面中，本发明提供了一种从格隆溴铵合成格隆氯铵的方法，其特征在于将格隆溴铵接触离子交换树脂，其中树脂优选用氯化钠预处理。

在第三个方面中，本发明提供了一种通过用氯甲烷处理，任选接着为一次或多次连续的重结晶，从3-[(环戊基-羟基苯基乙酰基)氧]-1-甲基吡咯烷合成格隆氯铵的方法。

在第四个方面中，本发明提供了制备非对应异构纯的格隆氯铵的方法，包括将格隆氯铵溶解于热的乙睛中，然后将溶液冷却，使得非对映异构纯的格隆氯铵结晶。

在另一个方面中，本发明提供了通过本发明的方法制备的格隆氯铵。

在进一步的方面中，本发明提供了非对映异构纯的格隆氯铵，优选具有低于20%w/w的(R,R)+(S,S)非对映异构体含量。

在再一个方面中，本发明提供了包含非对映异构纯的格隆氯铵和/或根据本发明的方法制得的格隆氯铵和一种或多种药物学上可接受的赋形剂的药物组合物。

在进一步的方面中，本发明提供了用于预防或治疗以下任一种疾病的非对映异构纯的格隆氯铵：COPD（慢性支气管炎和肺气肿）；哮喘；急性肺损伤（ALI）；囊肿性纤维化；鼻炎；成人呼吸窘迫综合症（ARDS）；尿失禁；过敏性肠综合症；牛皮癣；多汗症；流涎；和胃肠道溃疡。

优选实施方案详述

本发明人已经观察到关于药物制剂，格隆氯铵具有优于格隆溴铵的几个优点。特别地，格隆氯铵在乙醇和HFA134a/乙醇混合物中的溶解度比格隆溴铵更高，并且还发现了与其他活性成分，尤其是福莫特罗（formoterol），具有更好的配伍性。

本发明的第一种合成方法（方法1）包括通过作为中间产物的格隆醋酸铵，从格隆溴铵合成。

在第一步中，将格隆溴铵与醋酸银反应，以形成格隆醋酸铵。优选，该步骤在甲醇存在下进行，醋酸银溶解于其中，从反应混合物中沉淀出溴化银，并且可以通过过滤来去除。

或者，可以通过任何已知的方法来制备格隆醋酸铵，如WO2006/100453中所述的。

在第二步中，将优选溶解于乙酸乙酯的格隆醋酸铵与氯化氢反应，并且从乙酸乙酯溶液中将格隆氯铵结晶出来。

在随后的步骤中，可以通过任何常规的方法，如通过结晶或悬浮，来纯化粗制的格隆氯铵。