[发明专利]抗病毒化合物

说明书

技术领域

本文中揭示的化合物和方法适用于治疗脊椎动物的病毒感染，包括RNA病毒感染。

背景技术

总的来说，RNA病毒代表美国和世界范围内的重大公共卫生问题。熟知RNA病毒包括流感病毒(包括禽和猪分离株)、C型肝炎病毒(HCV)、西尼罗河病毒(West Nile virus)、SARS冠状病毒、呼吸道合胞体病毒(RSV)和人类免疫缺陷病毒(HIV)。

全世界超过1亿7千万人受到HCV感染且其中1亿3千万为具有发展成慢性肝病(肝硬化、癌瘤和肝衰竭)风险的慢性携带者。因此，HCV为造成发达世界中所有肝脏移植中三分之二的原因。最近研究表明HCV感染的死亡率由于慢性感染患者的年龄增加而上升。类似地，季节性流感感染5-20%人口，每年引起200,000例住院治疗和36,000例死亡。

与流感和HCV相比，西尼罗河病毒引起的感染数目最低，2010年在美国引起981例。20%的感染患者发展成重型疾病，引起4.5%死亡率。与流感和HCV不同，没有核准的疗法可以治疗西尼罗河病毒感染，且西尼罗河病毒由于其作为生物恐怖战剂(bioterrorist agent)的潜力而成为药物研发的优先考虑病原体。

在所列RNA病毒中，仅存在用于流感病毒的疫苗。因此，药物疗法对于降低与所述病毒相关的显著发病率和死亡率必不可少。不幸的是，抗病毒药物数目有限，许多抗病毒药物有效性较弱且几乎所有抗病毒药物受病毒抗性快速进化和有限作用范围困扰。此外，用于急性流感和HCV感染的治疗仅中度有效。HCV感染的护理标准(聚乙二醇化干扰素和病毒唑(ribavirin))仅在50%患者中有效且存在许多与组合疗法相关的剂量限制性副作用。两种类别急性流感抗病毒剂(金刚烷和神经氨糖酸苷酶抑制剂)仅在感染后的前48小时内有效，由此限制治疗时机窗。对金刚烷的高抗性已限制金刚烷的使用且神经氨糖酸苷酶抑制剂的大量累积将最终导致过度使用和出现流感的抗性株。

大部分针对所述病毒的药物研发计划以病毒蛋白质为目标。此为当前药物的适用范围狭窄且受到出现病毒抗性影响的主要原因。大部分RNA病毒具有小型基因组且许多编码少于12种蛋白质。因此病毒目标有限。基于前述内容，存在对针对病毒感染的有效治疗的巨大且未满足的需要。

发明内容

本文中揭示的化合物和方法使病毒药物研发的重点从靶向病毒蛋白质转移到研发靶向和增强宿主先天抗病毒反应的药物。所述化合物和方法可能更有效、不易出现病毒抗性、引起较少副作用且有效针对一系列不同病毒(1)。

RIG-I路径与调节对RNA病毒感染的先天免疫反应紧密相关。预期RIG-I激动剂适用于治疗许多病毒，包括(但不限于)HCV、流感和西尼罗河病毒(West Nile virus)。因此，本发明涉及治疗病毒感染(包括RNA病毒感染)的化合物和方法，其中所述化合物可调节RIG-I路径。

一个实施例包括医药组合物，其包含具有以下结构的化合物

其中R¹和R²各自独立地选自H、低碳数烷基、芳基、烯基、炔基、烷基芳基、芳基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷氧基烷基芳基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、杂烷基、杂芳基、环状杂烷基、酰基、CN、OCF₃、CF₃、Br、Cl、F、烷基羰基、呋喃基、噻吩基、噁唑、SR⁴、SOR⁴、SO₂R⁴、CO₂R⁴、COR⁴、CONR⁴R⁵、CSNR⁴R⁵、SO_nNR⁴R⁵，或共同形成环状基团，包括(但不限于)呋喃、噻吩、吡咯、异噁唑、噁唑、噻唑、异噻唑、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪、哌啶、二噁烷、喹啉、异喹啉、喹唑啉、苯、萘或相应苯并衍生物；

R³为H、低碳数烷基、芳基、烯基、炔基、烷基芳基、芳基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基或环状杂烷基；