[发明专利]用于治疗ErbB/ErbB配体相关疾病的分子和使用所述分子的方法

说明书

发明领域和背景

本发明涉及选择用于治疗过度增生性疾病(hyperproliferative disease)例如癌症的药剂(agent)的方法，并涉及用于治疗所述疾病的药剂组合。

ErbB家族的酪氨酸激酶受体和与之结合的配体在胚胎发育中以及在贯穿成人期的组织重建中起重要作用。信号转导级联开始于配体的结合，该结合导致受体二聚化和磷酸化，并且引起多个细胞进程，包括增殖、分化、迁移和存活。

有四种关系密切的ErbB受体：ErbB-1 [表皮生长因子受体(EGFR)]，其结合表皮生长因子(EGF)、转化生长因子α (TGFα)、肝素-结合EGF-样生长因子(HB-EGF)、双调蛋白(AR)、β动物纤维素(betacellulin)(BTC)、表皮调节素(epiregulin, EPR)和epigen；ErbB-3和ErbB-4，其结合神经调节蛋白生长因子；和目前还没有已知配体的ErbB-2 (HER2)。

所有ErbB家族配体共享50-60个氨基酸-长度的序列，该序列在保守的间距和背景中含有统称为表皮生长因子(EGF)基序的6个半胱氨酸。该基序是负责受体识别的关键结构特征和功能特征。生长因子作为I型跨膜蛋白合成，并且发生胞外结构域脱落(经由蛋白水解加工)，这导致可溶性生长因子(包含EGF-样结构域)的释放。可溶性配体可以依次结合和激活远距离细胞、邻近细胞或其起源细胞上的受体。一些膜-锚定配体也可以激活邻近细胞膜上的EGFR，该机制可能引起与可溶性配体不同的生物学结果。

已经在涉及包括银屑病、关节硬化在内的若干病理学以及若干类型的人癌症中阐述了ErbB蛋白。例如，很多上皮起源的肿瘤在其细胞表面表达增加水平的ErbB-1 [Ullrich, A.等(1984) Nature 309, 418-425]。具有增加的ErbB受体表达的肿瘤通常表现出TGFα或其它ErbB配体的产生增加，这使得可通过自分泌环激活受体。

临床研究表明一种或多种ErbB配体的过表达与患者存活降低相关。例如，在原发性结直肠肿瘤样本中TGFα的广泛表达与出现肝转移风险增加多于50倍相关[Barozzi, C.等(2002) Cancer 94, 647-657]。在膀胱癌中，多种ErbB配体(AR、HB-EGF、TGFα尤其是EPR)的提高的表达与患者存活降低相关[Thogersen, V.B.等(2001) Cancer Res 61, 6227-6233]。此外，在转移性疾病中TGFα表达提高与患者效果较差相关[De Jong, K.P.等(1998) Hepatology 28, 971-979]，头颈肿瘤中TGFα表达增加与患者存活降低相关[Grandis, J.R.等(1998) J Cell Biochem 69, 55-62]。此外，一些配体特别是TGFα、AR和HB-EGF的肿瘤细胞表达与化疗抗性相关[Eckstein, N.等(2008) J Biol Chem 283, 739-750；Wang, F.等(2007) Oncogene 26, 2006-2016]。

新出现的数据表明在某些肿瘤中特定ErbB配体的表达不同程度地与预后有关。乳腺肿瘤样本中EGF表达与更有利的预后相关，而TGFα表达与更具侵入性的肿瘤相关[Revillion, F.等(2008) Int J Biol Markers 23, 10-17]。同样，微阵列分析显示乳腺癌早期增生前体展示，相对于正常乳腺组织增加了AR转录并降低了EGF转录[Lee, S.等(2007) Am J Pathol 171, 252-262]。在非小细胞肺癌(NSCLC)患者中，TGFα和AR血清浓度与肿瘤侵入性相关[Lemos-Gonzalez, Y.等(2007) Br J Cancer 96, 1569-1578]。结合起来考虑，该数据提示TGFα和AR与EGFR-相关的肿瘤细胞侵入性和化学抗性相关，而EGF可能实际上拮抗TGFα和AR导致的病原性信号转导刺激[Wilson, K.J.等(2009) Pharmacol Ther 122, 1-8]。