[发明专利]用于抑制酪氨酸激酶活性的新型稠合嘧啶衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及对酪氨酸激酶具有抑制活性的新型稠合嘧啶衍生物，以及包含其作为活性成分的药物组合物。

背景技术

细胞中有许多信号转导系统，它们彼此在功能性上相关联以控制细胞的增殖、生长、代谢和凋亡(William G.Kaelin Jr.，Nature Reviews Cancer5，689，2005)。遗传和环境因素对细胞内控制系统的破坏造成信号转导系统的异常扩增或破坏，从而引起肿瘤细胞生成(Douglas Hanahan和Robert A.Weinberg，Cell 100，57，2000)。

蛋白质酪氨酸激酶在这种细胞调控中发挥着重要作用(IrenaMelnikova和James Golden，Nature Reviews Drug Discovery 3，993，2004)，并且在癌细胞或自身免疫性疾病中已观察到其异常表达或突变。蛋白质酪氨酸激酶是催化将磷酸基团从ATP运输至位于蛋白质底物上的酪氨酸的酶。许多生长因子受体蛋白起酪氨酸激酶功能以传输细胞信号。生长因子与其受体之间的相互作用通常控制细胞生长，但是由受体中任何一种的突变或过表达引起的异常信号转导常常诱发多种癌症或自身免疫性疾病(例如类风湿性关节炎)。

关于这些酪氨酸激酶的作用，已研究了多种生长因子及其受体，并且其中，已仔细研究了表皮生长因子(EGF)和EGF受体(EGFR)酪氨酸激酶(Nancy E.Hynes和Heidi A.Lane，Nature Reviews Cancer 5，341，2005)。EGFR酪氨酸激酶由受体和酪氨酸激酶构成，其将胞外信号通过细胞膜传送至细胞核。各种EGFR酪氨酸激酶根据其结构差异被分为四个亚型，即，EGFR(Erb-B1)、Erb-B2、Erb-B3和Erb-B4，并且已知EGFR活化突变(例如，EGFR酪氨酸激酶结构域的外显子21中的L858R点突变和外显子19中的框内缺失)是非小细胞肺癌的重要原因。

最初开发了吉非替尼(Gefitinib，AstraZeneca)作为用于抑制EGFR酪氨酸激酶的小分子，其选择性地并且可逆地抑制EGFR(Erb-B1)。埃罗替尼(Erlotinib，Roche)也具有相似特征。这些EGFR靶向药物对于非小细胞肺癌(NSCLC)是有效的并且为具有EGFR活化突变的患者提供治疗便利。