[发明专利]包含含有胰酶的消化酶混合物的微丸组合物

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2010年5月3日提交的美国临时申请号61/330,768的优先权，出于所有的目的将其通过引用以其全文结合在此。

发明背景

胰酶增补剂在1938年的《食品、药品和化妆品法案》（Food,Drugand Cosmetic Act）通过之前在美国是可获得的。直到最近没有了受规章限制的批准，具有以及不具有肠溶包衣的胰酶被配制并且推向市场。

由不同疾病引起的影响胰脏的胰腺外分泌功能不全（EPI）（例如胰腺炎、胰切除术、囊性纤维病（CF），等等）已成为一种已经使用胰酶增补剂的病症。在消化食物中的营养素必需的胰酶的产生和/或分泌方面，可以给予胰脂肪酶以及其他胰酶制品（PEP）来至少部分地纠正酶缺乏症。没有这些增补剂，病人变得严重营养受损。如果不治疗，这种营养损害可以威胁生命，特别是在婴儿的情况下。

生理学上可接受的具有微生物来源的脂肪分解、蛋白质分解以及淀粉分解活性的胰酶混合物和/或尤其是动物来源的消化酶混合物，催化脂肪水解为甘油和脂肪酸、淀粉水解为糊精和糖、以及蛋白质水解为氨基酸和衍生物质。这些胰酶没有从胃肠（GI）道以相当可观的量被吸收。有关胰酶混合物的主要疗效终点是在胰酶与安慰剂治疗之间的脂肪吸收系数（CFA）的平均差。CFA是通过在治疗期间的72小时粪便采集确定的，其中测量脂肪排泄和脂肪摄入两者。每个病人在安慰剂治疗期间的CFA被用作未治疗CFA值。

胰脂肪酶主要是三类酶的组合：脂肪酶、蛋白酶和淀粉酶，连同它们的不同的辅助因子和辅酶，用于增补用于许多基本身体过程中的消化酶的损失或低水平。这些酶是在胰脏中自然产生的并且在脂肪、蛋白质以及碳水化合物的消化中是重要的。虽然其他来源也可以使用，例如在U.S.6,051,220、U.S.2004/0057944、2001/0046493、以及WO 2006044529中描述的那些，胰脂肪酶典型地是从猪胰腺制备的。这些酶催化脂肪水解为甘油和脂肪酸、淀粉水解为糊精和糖、以及蛋白质水解为氨基酸和衍生物质。

胰酶是一种消化酶，它还被用来增补用于许多基本身体过程中的消化酶的损失或低水平。胰酶包括胰脏的酶：脂肪酶、淀粉酶、以及蛋白酶。就三种主要酶的活性水平而言，胰酶不同于胰脂肪酶。

经胰酶的消化以及代谢物的吸收可以通过GI运输发生。但是，在接近中性至轻微碱性的条件下，胰酶显示出最佳活性。在胃的条件下，即在酸和胃蛋白酶的存在下，大多数酶，尤其是脂肪酶，可以不可逆地被灭活，造成生物活性的损失。因此，外源性给予的酶通常在它们通过胃运输并进入十二指肠过程中被保护免于胃的灭活并且保持完整。由于胰酶活性在这样的条件下被保留并且代谢物的吸收主要发生在肠的上段中，这些酶在5-30分钟内优先释放在pH>5.5的十二指肠中。

用一种肠溶包衣聚合物进行包衣已经典型地影响胰酶的保护，该肠溶包衣聚合物保护酶组合物抵抗胃的酸性环境并且然后提供酶在小肠中的释放。脂肪酶是最敏感的胰酶并且是在吸收不良的治疗中最重要的单一的酶。典型地监测脂肪酶活性来确定一种含有脂肪酶的酶组合物的稳定性。虽然保护是所希望的，在商业中也可以发现未包衣制剂。

典型地使用常规的锅包衣或流化床包衣方法将胰酶组合物包衣，其中用聚合物溶液或聚合物悬浮液在足够高的以便迅速蒸发包衣溶剂的温度下对胰酶颗粒（例如粒料、微片、小片、等）进行包衣，并且由此提供具有相对干燥的、固化的聚合物包衣。然而，使用常规的锅包衣或流化床包衣方法在胰酶颗粒（例如经由喷雾适合用于婴儿喂养的那些胰酶颗粒）上提供均匀的聚合物包衣是困难的。此外，这样的包衣条件使胰酶颗粒经受可能影响酶稳定性的热、水分、以及氧气，并且因此导致酶活性丧失。因此，令人希望的是在维持酶活性和稳定性的较不严谨条件下获得包衣的胰酶颗粒。