[发明专利]制备二噻英-四羧基-二酰亚胺的方法

说明书

本发明涉及一种制备二噻英-四羧基-二酰亚胺的新方法。

二噻英-四羧基-二酰亚胺本身是已知的。同样已知的是这些二噻英-四羧基-二酰亚胺可用作驱虫剂来对抗动物体内的寄生虫——更特别是线虫——且具有杀虫活性（参见US 3,364,229）。另外已知的是，某种二噻英-四羧基-二酰亚胺具有抗细菌活性以及具有一定的抗人类真菌病的活性（参见Il Farmaco60,944-947）。还已知二噻英-四羧基-二酰亚胺可在作物保护中用作杀真菌剂来对抗植物病原体真菌（参见WO 2010/043319）。另外已知的是，二噻英-四羧基-二酰亚胺可在电子照相感光器中用作颜料或在涂料和聚合物中用作染料(参见JP-A10-251265,PL-B 143804)。

式(I)的二噻英-四酰亚胺可以多种已知方式制备

其中

R¹和R²是相同的或不同的，并且是氢，或是任选地被卤素、-OR³和/或-COR⁴单取代或多取代的C₁-C₈烷基，是任选地被卤素、C₁-C₄烷基或C₁-C₄卤代烷基单取代或多取代的C₃-C₇环烷基，或各自任选地被卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、-COR⁴或磺酰胺基单取代或多取代的芳基或芳基-(C₁-C₄-烷基)，

R³是氢、C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷基羰基或是任选被卤素、C₁-C₄烷基或C₁-C₄卤代烷基单取代或多取代的芳基，

R⁴是羟基、C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基。

例如，在一种已知方法中（参见Synthetic Communications36,3591-3597），在第一步中，将琥珀酸酐与式(II)的胺任选地在稀释剂的存在下进行反应。随后，在室温下将所得的式(III)的琥珀酸单酰胺与大大过量的亚硫酰氯在作为稀释剂的二噁烷存在下进行反应，最终在一系列多个反应步骤后得到式(I)的二噻英-四羧基-二酰亚胺。将二噻英-四羧基-二酰亚胺任选地直接从反应混合物中分离或通过加水后过滤来分离。根据反应条件（稀释剂）和基团R的性质，在某些情况下可先将式(IV)的二噻英-二异酰亚胺分离，然后将其转化成为式(I)的二噻英-四羧基-二酰亚胺：

该方法的缺点是反应时间长以及结果为所得的产率一般不超过理论值的约30-40%或所分离的产品纯度不够。另一个缺点是，在用水处理反应混合物时将破坏大量的亚硫酰氯；所形成的气体（SO₂和HCl）必须被处理。还有一个缺点是，从经验来看，不能一次性获得产品。相反，通常的情况是，通过过滤初步分离产品后，还有产品在长时间的静置（例如过夜）后从滤液中沉淀出来，并且必须通过过滤再次进行分离。有时该操作必须再进行一次。该方法是非常费力并耗时的。

在另一种已知方法中（参见US 3,364,229;Chem.Ber.100,1559-70），在第一步中，将式(V)的二氯马来酸酐与式(II)的胺任选地在稀释剂的存在下进行反应。随后，将所得的式(VI)的二氯马来酰亚胺与硫供体化合物（例如硫化氢、硫脲或硫代硫酸钠）反应。

该方法的缺点是，例如从技术角度看，操作高毒性气态硫化氢是非常困难、昂贵的且不便的。当使用硫脲时，伴随目标产物获得了不想要的副产物，并且其很难从可获得的产物中去除和减去。如果使用硫代硫酸钠，所描述的产率不足以进行工业生产。相似的考虑适用于US 3,364,229中描述的与硫化钠反应的实施方案（参见其中的实施例Xb）。