[发明专利]包含抗毒蕈碱药的干粉制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种适合借助于干粉吸入器吸入（inhalatory）给药的干粉制剂，其包含抗毒蕈碱药作为活性成分。

本发明也涉及所述制剂的制备方法和它在预防和/或治疗包括呼吸障碍在内的多种病症中的用途。

背景技术

气道阻塞表征了许多严重的呼吸性疾病，包括哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）。导致气道阻塞的事件包括：气道壁的水肿、增加的粘液生成和炎症。

用于治疗诸如哮喘和COPD等呼吸性疾病的药物，目前通过吸入来给药。吸入途径胜过全身途径的优点之一是，将药物直接递送在作用部位的可能性，这会避免任何全身性副作用，从而提供更快速的临床应答和更高的治疗比。

用作支气管扩张剂的一类重要的治疗剂以属于季铵盐类别的毒蕈碱性受体拮抗剂的抑制剂为代表，特别是以选择性的M3受体拮抗剂（在下文中称作M3拮抗剂）为代表。

例如，已经在WO 02/051841、WO 03/053966和WO2008/012290中公开了M3拮抗剂。

具有高效能和长作用持续时间的其它M3受体拮抗剂（其在吸收以后，会降解成无活性的化合物，它们丧失毒蕈碱样拮抗剂的任何典型全身副作用）是共同未决的申请号PCT/EP2009/008870（其通过引用并入本文）的主题。

具体地，这些后来的化合物被证实是特别选择性的，且具有高效能。

因此，当通过吸入给药时，所述化合物可以在诸如哮喘和COPD等呼吸性疾病的治疗中提供显著的治疗益处。

借助于称作干粉吸入器（DPI）的适当吸入器，所述药物可以以干粉形式通过吸入来施用给呼吸道。

本发明的目的是，提供一种可吸入的干粉组合物，其包含上述化合物作为活性成分。

最佳地，所述制剂应当在使用之前在装置中表现出良好的流动性、良好的活性成分分布均匀度和足够的化学和物理稳定性。

它还会引起良好的可吸入分数（respirable fraction）以及递送准确的治疗活性剂量的活性成分。

发明内容

本发明涉及一种适合借助于干粉吸入器吸入给药的干粉制剂，其包含式(I)的氨基酯衍生物，后者起毒蕈碱性受体拮抗剂作用。

本发明也涉及所述制剂的制备方法，它在预防和/或治疗多种病症中的用途，所述多种病症包括呼吸障碍，诸如慢性阻塞性肺疾病（COPD）和哮喘，还涉及包含可吸入的干粉制剂和干粉吸入器的包装。

具体实施方式

本发明的组合物是可吸入干粉形式的药物制剂，其包含：作为活性成分的微粉化的通式(I)化合物的颗粒，和生理上可接受的药理学上惰性的固体载体的颗粒，

其中：

R₁是式(Y)的基团

---(CH₂)p---P---W

(Y)

其中

p是0或1-4的整数；

P不存在，或者选自：O、S、SO、SO₂和CO；

W选自：H、芳基和杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素原子、OH、SH、NO₂、CN、COOH和NH₂；

A-代表生理上可接受的阴离子。

在本说明书中，除非另有说明，否则术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘原子。

表述“芳基”表示，具有6-20个、优选6-15个环原子的单环、双环或三环系统，且其中至少一个环是芳族环。

表述“杂芳基”表示，具有5-20个、优选5-15个环原子的单环或双环系统，其中至少一个环是芳族环，且其中至少一个环原子是杂原子或杂芳族基团（例如N、NH、S或O）。

合适的芳基或杂芳基单环系统的实例包括，例如，噻吩、苯、吡咯、吡唑、咪唑、异噁唑、噁唑、异噻唑、噻唑、吡啶、咪唑烷、呋喃残基等等。

合适的芳基或杂芳基二环系统的实例包括：萘、亚联苯、嘌呤、喋啶、苯并三唑、喹啉、异喹啉、吲哚、异吲哚残基等等。

有利地，所述生理上可接受的阴离子A-选自：氯离子、溴离子、碘离子、三氟乙酸根、甲酸根、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、柠檬酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根和对甲苯磺酸根。

在第一个优选的实施方案中，p是1，P不存在，且W是H。

在第二个优选的实施方案中，p是1，P是CO，且W是苯基或噻吩基（thiophenyl）。