[发明专利]金属酶抑制剂化合物

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求于2010年4月24日提交的美国临时专利申请第61/327,663号的权益，其全部教导并入本文以作参考。

背景技术

活的有机体已经形成了特异性地输入金属、将其运输至细胞内储存位点并最终将其运输至使用位点的紧密调节过程。金属比如锌和铁在生物系统内最重要的功能之一是实现金属酶的活性。金属酶是将金属离子引入到酶活性位点并利用金属作为催化过程的一部分的酶。所有表征过的酶中超过三分之一的酶是金属酶。

金属酶的功能高度依赖于酶的活性位点中金属离子的存在。已经认识到，与活性位点金属离子结合并使其失活的试剂显著地降低酶活性。自然界在不需要酶活性的时期采用相同的策略来使某些金属酶的活性降低。例如，蛋白质TIMP（金属蛋白酶的组织抑制剂）与多种基质金属蛋白酶的活性位点中的锌离子结合，并由此抑制酶活性。制药工业在治疗剂的设计中使用了相同的策略。例如，唑类抗真菌剂氟康唑和伏立康唑含有1-(1,2,4-三唑)基团，该基团与目标酶羊毛甾醇脱甲基酶的活性位点中的血红素铁结合，并由此使该酶失活。另一个实例包括锌结合氧肟酸基团，其已被引入到大多数已公开的基质金属蛋白酶和组蛋白脱乙酰基酶的抑制剂中。另一个实例是锌结合羧酸基团，其已被引入到大多数已公开的血管紧张素转化酶抑制剂中。

在临床上安全有效的金属酶抑制剂的设计中，针对具体的靶标和临床适应症使用最适当的金属结合基团是重要的。如果利用结合弱的金属结合基团，效力可能不是最理想的。另一方面，如果利用结合非常紧密的金属结合基团，对靶标酶的选择性相对于对相关金属酶的选择性可能不是最理想的。缺乏最佳选择性可能由于对这些靶标外金属酶的非预期抑制而成为临床毒性的原因。这种临床毒性的一个实例为，目前可得的唑类抗真菌剂例如氟康唑和伏立康唑对人类药物代谢酶例如CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4的非预期抑制。据信，该靶标外抑制主要是由目前所使用的1-(1,2,4-三唑)与CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4的活性位点中的铁的无差别结合而引起的。另一个实例是在基质金属蛋白酶抑制剂的许多临床实验中观察到的关节痛。该毒性被认为是与因氧肟酸基团与靶标外活性位点中的锌的无差别结合而引起的靶标外金属酶抑制有关。

因此，寻找能够在效力与选择性之间实现更好平衡的金属结合基团仍然是重要目标，并且对实现解决当前治疗和预防疾病、病症及其症状方面未满足的需求的治疗剂和方法意义重大。

发明内容

本发明涉及调节金属酶活性的化合物（例如，本文描述的化合物中的任一种）、方法，以及治疗疾病、病症或其症状的方法。方法可包括本文的化合物。

式（I）的化合物、或其盐、溶剂合物、水合物或前药，其中：

MBG是任选取代的四唑基、任选取代的三唑基或任选取代的吡唑基；

R₁是卤素；

R₂是卤素；

各个R₃独立为烷基、氰基、卤代烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基，

R₄是任选地被0、1、2或3个独立的R₃取代的芳基；

R₅是H、或任选地被氨基取代的-C(O)烷基；

n为0、1、2或3。

另一方面是本文的式的化合物，其中MBG是任选取代的1H-四唑-1-基、任选取代的2H-四唑-2-基、任选取代的1H-1,2,4-三唑-1-基、任选取代的1H-1,2,3-三唑-1-基、或任选取代的1H-吡唑-3-基。

另一方面是本文的式的化合物，其中MBG是未被取代的1H-四唑-1-基、未被取代的2H-四唑-2-基、未被取代的1H-1,2,4-三唑-1-基、未被取代的1H-1,2,3-三唑-1-基、或未被取代的1H-吡唑-3-基。

另一方面是本文的式的化合物，其中MBG是1H-四唑-1-基。

另一方面是本文的式的化合物，其中R₁是氟。

另一方面是本文的式的化合物，其中R₂是氟。

另一方面是本文的式的化合物，其中R₁和R₂是氟。

另一方面是本文的式的化合物，其中R₄是任选地被0、1、2或3个独立的R₃取代的苯基。