[发明专利]溶酶体贮积病酶

说明书

相关申请

本申请要求2010年4月23日提交的美国临时申请No.61/343,177、2010年5月26日提交的美国临时申请No.61/396,376、2010年9月9日提交的美国临时申请No.61/403,011、2010年10月29日提交的美国临时申请No.61/456,014、2011年1月13日提交的美国临时申请No.61/432,372的权益。将上述申请的全部教导通过引用并入本文。

发明背景

溶酶体酸性脂酶(LAL)缺乏是极罕见的溶酶体贮积病(LSD)，其特征在于因该酶的缺乏而不能在溶酶体中分解胆固醇酯(CE)和甘油三酯(TAG)。LAL缺乏与在许多组织和细胞类型具有底物积累的其它溶酶体贮积症相似。在LAL缺乏中，底物积累在网状内皮系统的细胞(包括肝中的肝巨噬细胞、脾中和小肠的粘膜固有层中的组织细胞)中是最显著的。网状内皮细胞表达巨噬细胞甘露糖/N-乙酰葡糖胺受体(也称为巨噬细胞甘露糖受体或MMR、CD206)，其介导具有以GlcNAc或甘露糖终止的N-聚糖的蛋白质的结合、细胞摄取和溶酶体内化，并且提供此类至关重要的细胞类型的酶缺乏的潜在校正的途径。

LAL缺乏是多系统疾病，其最常见地表现出胃肠、肝和心血管并发症，并且与显著的发病率或死亡率相关。LAL缺乏的临床效应因脂质材料在许多组织的溶酶体中大量积累以及胆固醇和脂质动态平衡机制的深度扰乱(包括肝胆固醇合成的显著增加)而引起。LAL缺乏呈现至少两种表型沃尔曼病(Wolman disease)(WD)和胆固醇酯沉积病(CESD)。

沃尔曼病是LAL缺乏的最具侵袭性的呈现。该表型的特征在于胃肠和肝表现，包括生长不足、吸收不良、脂肪泻、严重的体重减轻和肝肿大。沃尔曼病进展迅速并且在生命的第一年内通常是致命的。案例报告综述显示超过12月龄的存活对于在生命的第一年中呈现因LAL缺乏而引起的生长不足的患者是极罕见的。在该最具侵袭性的形式中，生长不足是主要临床特征并且是早期死亡率的主要促因(contributor)。如通过肝增大和转氨酶的升高证明的肝损害在婴儿中也是常见的。身体检查发现(Physical finding)包括具有肝肿大和脾肿大的腹胀，并且放射照相检查通常显示肾上腺的钙化。实验室评估典型地显示升高的血清转氨酶的水平及缺乏或显著减小的LAL酶活性。还可在患者中看到胆固醇和甘油三酯的升高的血液水平。

沃尔曼病的目前治疗选择极其有限。向具有发热和/或感染迹象的婴儿施用抗生素。可处方肾上腺功能减退的类固醇替代疗法和专门化营养支持，然而无证据表明这些干预能预防死亡，目前还不清楚它们是否对短期存活具有影响。在一系列4名利用骨髓移植治疗的具有LAL缺乏的患者中，所有4名患者在移植的数月内死于该过程的并发症。

具有LAL缺乏的患者还可在以后的生活中呈现显著的肝和心血管损害，这通常称为胆固醇酯沉积病(CESD)。在CESD中，肝严重地受到显著的肝肿大、肝细胞坏死、转氨酶的升高、肝硬化和纤维化的影响。由于CE和TG的水平升高，高脂血症和加速的动脉粥样硬化也见于LAL缺乏。特别地，脂肪沉积物在动脉壁上的积累在生命早期已被描述。沉积使动脉腔变窄，并且可导致血管阻塞，从而增加包括心肌梗塞和中风的重大心血管事件的风险。CESD的表现是高度可变的，一些患者一直未确诊直至在成人晚期表现出并发症，然而其他患者在儿童早期已呈现肝功能障碍。CESD与缩短的寿命和明显的不健康相关；患有CESD的患者的预期寿命取决于相关并发症的严重度。

用于CESD表型的目前治疗选择聚焦在通过排除富含胆固醇和甘油三酯的食物的饮食和通过施用降胆固醇药抑制胆固醇合成和载脂蛋白B产生来控制脂质积累。虽然可见一些临床改善，但潜在的疾病表现继续存在并且疾病进展仍然存在。

在大多数案例中，LAL缺乏的疗法需要终身治疗。此外，由于蛋白质治疗剂的高成本，期望施用最少的有效量的治疗剂来治疗LAL缺乏。然而，迄今为止，还没有治疗LAL缺乏，特别地患有沃尔曼病和CESD的患者的有效疗法。因此，存在对利用具有最低的施用频率以改善患者的生活质量的有效疗法的强烈需要。还存在对高表达且强劲的蛋白质生产平台的需要，所述蛋白质生产平台可产生稳定的并且高效地靶向患者的患病组织细胞中的溶酶体区室的LAL蛋白。

发明概述