[发明专利]新的卵巢癌生物标志物和靶

说明书

对相关申请的引用 

本申请要求2010年4月22日提交的美国临时专利申请号61/326,859和2010年7月28日提交的美国临时专利申请号61/368,596的权益，两者标题均为“NOVEL MARKERS AND THERAPEUTIC TARGETS FOR CLEARCELL CARCINOMA OF THE OVARY”，并均通过明确的提述并入本文。 

技术领域

本发明的实施方案涉及改善的对一些癌症类型进行治疗、诊断、预后和预测对治疗的响应的方法，及用于筛选和开发新颖靶、生物标志物和治疗剂以供治疗一些类型的癌症的方法。本发明的实施方案尤其应用于对卵巢的透明细胞癌，子宫内膜样癌，和子宫癌进行治疗、诊断、预后和预测对治疗的响应的方法中，并涉及筛选和开发用于治疗卵巢的透明细胞癌，子宫内膜样癌和子宫癌的新颖治疗剂的方法。 

发明背景 

在北美，卵巢癌是由于妇科恶性肿瘤导致的死亡的主要原因，并且是加拿大妇女中第五大癌症死亡原因。卵巢癌可基于其肿瘤细胞类型分为不同亚型。卵巢的透明细胞癌(clear cell carcinomas,CCC)是一种卵巢癌亚型，并占所有癌性卵巢肿瘤的大约12%。尽管其固有地耐受传统的铂和紫杉烷类治疗，这些肿瘤仍接受类似于其它卵巢癌的治疗。因此，患有CCC的患者接受无效、有毒且昂贵的治疗，而且目前并无对于该疾病有效的任何其它抗癌剂。因此，由于传统化学疗法的效果有限，急需对卵巢癌的CCC亚型具特异性的更有效的治疗。 

上皮卵巢癌

上皮卵巢癌是在加拿大癌症死亡的第五大主要原因和第二常见的妇科恶性肿瘤。上皮卵巢癌具有数种亚型。晚期重症癌(high grade serous cancer) 最为常见，并占所有病例的大约70%。CCC是第二常见的亚型(12%的病例)²和卵巢癌相关死亡的第二大主要原因。尽管晚期重症癌是Cancer GenomeAtlas Project的主题，但CCC相对而言研究较少。 

透明细胞癌的临床特征、病理学特征和分子特征

尽管显然不同卵巢癌亚型基本上为不同疾病^3,4，目前的实践是将其均用铂/紫杉烷化学疗法进行治疗。然而，CCC对于该治疗^5-7响应极其不良，其响应率为15%，而对于晚期重症癌为80%⁴。CCC具有低有丝分裂速率^4，8，在遗传上稳定，是二倍体或四倍体，并发育自良好确立的前体病变。它们不显示与晚期重症癌相关的复杂的核型或染色体不稳定性^8,9，这可能导致其化学抗性。CCC常常在早期诊断出，其中80%的病理呈现I或II期癌^10,11，然而对于I/II期CCC的存活率显著低于患有其它卵巢癌亚型、呈现I/II期病变的患者^7，12。目前对于CCC并无有效的抗癌剂。 

CCC基于组织病理学上发现其为主要包含透明细胞和鞋钉样细胞(hobnail cell)的肿瘤而定义¹³。尽管CCC表达干细胞核因子1β，它们很少表达通常与晚期重症癌或其它卵巢癌相关的生物标志物⁴，且明显的CCC免疫表型可在诊断上有困难的病理中用作辅助¹⁴。CCC中最通常突变的基因是PIK3CA(存在于14%至50%的病例)^15-19。与之相对，BRCA1，BRCA2，和TP53通常见于晚期重症癌但通常不存在于CCC^19,20。尽管在CCC和具有子宫内膜异位的低级子宫内膜样癌之间由某种联系²¹，该转化的机理对于CCC尚属未知。此外，CCC可来源于腺纤维瘤^22,23。CCC是攻击性的癌，用目前的化学疗法无法治疗，对其知之甚少，并仍然研究不足。此外，它们在基因组上是稳定的^8，9。 

新一代测序(Next generation sequencing)